Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №31 (декабрь 2025)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Первый одобренный препарат для лечения митохондриальных заболеваний вселяет надежду на дальнейшее развитие
First approved drug for mitochondrial disease raises hopes for more
Mitch Leslie
Science 2025, 390 (6769), 114-115
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec9018
Синдром Барта – редкое генетическое Х-сцепленное митохондриальное заболевание, характеризующееся митохондриальными аномалиями, приводящими к непереносимости физических нагрузок, мышечной слабости, изнурительной усталости, сердечной недостаточности, рецидивирующим инфекциям и задержке роста. Заболевание связано с сокращением продолжительности жизни, при этом 85% ранних смертей приходится на возраст до 5 лет. Синдром Барта встречается преимущественно у мужчин и характеризуется высокой смертностью в течение 5 лет от постановки диагноза в связи с сердечной недостаточностью и/или инфекционными осложнениями. Специфического лечения при синдроме Барта на данный момент не существует, оно направлено на конкретные симптомы. Эламипретид – это водорастворимый, ароматический, катионный, митохондриально-ориентированный тетрапептид, который легко проникает и временно локализуется на внутренней митохондриальной мембране, где он связывается с кардиолипином, чтобы улучшить стабильность мембраны. Предполагается, что эламипретид действует путем избирательного воздействия и стабилизации ключевого митохондриального липида – кардиолипина, который играет решающую роль в поддержании структуры и функции митохондрий.19 сентября 2025 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) выдало ускоренное одобрение эламипретида (Forzinity) для повышения мышечной силы у пациентов с синдромом Барта весом не менее 30 кг. Это первый препарат для лечения митохондриальных заболеваний, одобренный FDA. Одобрение было основано на результатах исследования TAZPOWER. Клиническое исследование TAZPOWER представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование 2/3 фазы применения эламипретида у пациентов с синдромом Барта.
Дизайн исследования
Часть 1. 12-Недельное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое перекрестное исследование с 4-недельным периодом вымывания.
Часть 2. Открытая расширенная фаза, в которой пациенты, завершившие часть 1, продолжали получать эламипретид до 168 недель. Участники: 12 пациентов с генетически подтверждённым синдромом Барта.
Результаты исследования
Первичная 12-недельная фаза: не показала значительного улучшения первичных конечных точек, вероятно, из-за слишком короткой продолжительности для наблюдения значимых изменений.
Фаза открытого расширенного исследования: длительное лечение эламипретидом продемонстрировало значительные преимущества, в том числе:
1. Сердечно-сосудистые: значительное улучшение ударного объёма левого желудочка.
2. Функциональные: выраженное улучшение мышечной силы по результатам теста 6-минутной ходьбы и баланса.
Эламипретид вводился путем внутривенной инфузии или подкожной инъекции более чем 500 здоровым добровольцам и пациентам. Лечение эламипретидом в целом оказалось безопасным и хорошо переносимым, без серьезных нежелательных явлений по сравнению с плацебо-контролем во всех проведенных на сегодняшний день исследованиях. Тем не менее, полное изучение профиля безопасности эламипретида продолжается и требует тщательной оценки, прежде чем можно будет сделать какие-либо окончательные заявления о профиле безопасности исследуемого препарата.
2. Иммунестрант – пероральный, проникающий в мозг селективный деградатор эстрогеновых рецепторов с мощной противоопухолевой активностью при раке молочной железы дикого типа и мутацией гена ESR1
Imlunestrant Is an Oral, Brain-Penetrant Selective Estrogen Receptor Degrader with Potent Antitumor Activity in ESR1 Wild-Type and Mutant Breast Cancer
Shripad V. Bhagwat et al.
Cancer Research 2025, 85, 777-790
https://aacrjournals.org/cancerres/article/85/4/777/751417/Imlunestrant-Is-an-Oral-Brain-Penetrant-Selective
Рак молочной железы – это злокачественная опухоль, развивающаяся в тканях молочной железы и самое распространенное онкологическое заболевание среди женщин. Заболевание возникает из-за мутации клеток, которые бесконтрольно делятся и могут метастазировать в другие органы. Прогноз зависит от стадии заболевания, возраста пациентов и общего состояния здоровья. Раннее обнаружение значительно повышает шансы на выздоровление, при ранних формах выживаемость достигает 90%. Имлунестрант – пероральный антагонист эстрогеновых рецепторов, обеспечивающий непрерывное ингибирование эстрогеновых рецепторов, в том числе при опухолях с мутацией гена ESR1. Это рецептурный препарат для приема внутрь в форме таблеток по 200 мг, принимаемых один раз в день в дозе 400 мг натощак, не менее чем за 2 часа до еды или через час после еды. 25 сентября 2025 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило препарат имлунестрант (Inluriyo) для лечения взрослых пациентов с ER-положительным, HER2-отрицательным, распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией ESR1, ранее получавших гормональную терапию. Одобрение FDA основано на результатах клинического исследования EMBER-3, проведённого среди пациентов с раком молочной железы с мутацией гена ESR1. В многоцентровом исследовании приняли участие 874 пациента с ER-положительным, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало во время гормональной терапии или после нее, проводимой отдельно или в сочетании с ингибитором CDK4/6. Участники были рандомизированы в группы, получавшие стандартную терапию фулвестрантом, монотерапию имлунестрантом или имлунестрантом в комбинации с абемациклибом. При монотерапии имлунестрантом риск прогрессирования или смерти у пациентов с мутациями ESR1 снижался на 38% по сравнению с фулвестрантом. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания увеличилась на 1,7 месяца: 5,5 месяцев в группе имлунестранта против 3,8 месяцев в группе фулвестранта. Значительный эффект наблюдался при комбинированном применении препаратов: по сравнению с монотерапией имлунестрантом, имлунестрант и абемациклиб в сочетании снижали риск прогрессирования рака или смерти на 43% независимо от статуса ESR1. В группе комбинированной терапии медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,4 месяца. В группе монотерапии имлунестрантом она составила 5,5 месяцев. Лечение – как монотерапией иммунестрантом, так и в сочетании с абемациклибом – не вызвало значимых побочных эффектов. Одобрение препарата имлунестрант расширяет возможности лечения метастатического рака молочной железы у пациентов с положительным результатом теста на мутацию ESR1. Пациенты, соответствующие критериям, теперь получат доступ к дополнительному варианту лечения, что позволит им обрести гибкость в повседневной жизни и лечении заболевания.
3. Изучение механизмов и терапевтических подходов митохондриальной дисфункции при болезни Альцгеймера: образовательный обзор литературы
Exploring the Mechanisms and Therapeutic Approaches of Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease: An Educational Literature Review
Mostafa Hossam El Din Moawad et al.
Molecular Neurobiology 2025, 62(6), 6785-6810
https://link.springer.com/article/10.1007/s12035-024-04468-y
Болезнь Альцгеймера представляет собой серьезную проблему для глобального здравоохранения. Она характеризуется прогрессирующим ухудшением когнитивных функций и повышенными показателями заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Среди различных патофизиологий болезни Альцгеймера митохондриальная дисфункция, охватывающая такие состояния, как повышенное производство реактивного кислорода, дисрегуляция гомеостаза кальция и нарушение динамики митохондрий, играет ключевую роль. В обзоре всесторонне исследуются механизмы митохондриальной дисфункции при болезни Альцгеймера, уделяя особое внимание таким аспектам, как нарушение метаболизма глюкозы, митохондриальная биоэнергетика, кальциевая сигнализация, дисфункция синапса, связанная с белком тау и b-амилоидом, митофагия, старение, воспаление, митохондриальная ДНК и цепь переноса электронов. Разработка терапевтических препаратов, которые специально нацелены на митохондриальную дисфункцию, становится все более важной в лечении болезни Альцгеймера. Экзогенные антиоксиданты, такие как витамины C и E, которые могут уменьшить повреждения, вызванные реактивными формами кислорода, являются одной из стратегий усиления митохондриальной функции и остановки развития заболевания. К сожалению, клинические испытания не доказали полезности этих антиоксидантов, поскольку они не могут локализоваться в митохондриях или пересекать гематоэнцефалический барьер. Пациенты с болезнью Альцгеймера, участвовавшие в 1-летнем открытом клиническом исследовании, ежедневно получали добавки, содержащие 1000 мг витамина С и 400 МЕ витамина Е, однако прогрессирование заболевания не было существенно затронуто. Коэнзим Q10 (CoQ10), или убихинон, обладает мощными антиоксидантными свойствами, защищая митохондриальные мембраны от окислительного стресса. Доступность и активность CoQ10 имеет решающее значение для нормальной функции митохондрий и клеточной биоэнергетики. CoQ10 и другие антиоксиданты или биоэнергетические стимуляторы могут быть потенциально эффективными при лечении нейродегенеративных заболеваний. В рандомизированном клиническом исследовании на пациентах с болезнью Альцгеймера CoQ10 принимался в течение 16 недель в дозе 400 мг/день. Однако никаких улучшений в окислительных процессах не наблюдалось. В 1-летнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом наблюдательном аналитическом исследовании с участием 69 пациентов с диагнозом легкие когнитивные нарушения был назначен CoQ10 200 мг/день (33 пациента) или плацебо (36 пациентов). Результаты показали, что хотя лечение CoQ10 улучшило церебральную вазореактивность и воспалительные маркеры, оно не показало никаких существенных улучшений в результатах обширной нейропсихологической оценки. Понимание функции митохондрий при болезни Альцгеймера является трудной задачей из-за сложной природы митохондриальной сети и ее взаимодействия с другими клеточными компонентами. Будущие исследования должны отдавать приоритет пониманию прогрессирования болезни Альцгеймера и связанных с митохондриями биомаркеров на каждой стадии. Кроме того, крайне важно оптимизировать использование уже существующих одобренных препаратов для лечения симптомов болезни Альцгеймера, адаптируя их к конкретным потребностям пациентов.
4. Нейропротекторные эффекты препаратов класса GLP-1 при болезни Паркинсона
Neuroprotective effects of GLP-1 class drugs in Parkinson’s disease
Dongliang Lv et al.
Frontiers in Neurology 2024, 15, 1462240
https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2024.1462240/full
Болезнь Паркинсона – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, в первую очередь затрагивающее двигательный контроль, клинически характеризующееся тремором покоя, брадикинезией, ригидностью и другими симптомами, которые значительно снижают качество жизни. В настоящее время доступные методы лечения только облегчают симптомы, не останавливая и не задерживая прогрессирование заболевания. Существует вероятная связь между болезнью Паркинсона и сахарным диабетом 2 типа, возможно, из-за общих патологических механизмов, таких как резистентность к инсулину, хроническое воспаление и митохондриальная дисфункция. Болезнь Паркинсона вызвана дефицитом дофамина, нейромедиатора в мозге, который играет важную роль в контроле движения. Нарушения метаболизма глюкозы и энергетического обмена также играют важную роль в патогенезе болезни Паркинсона. В обзоре исследуются нейропротекторные механизмы глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и его рецепторных агонистов, что дает новые знания о потенциальных терапевтических стратегиях для болезни Паркинсона. Препараты класса GLP-1, в основном используемые при лечении диабета, показывают перспективность в отношении основных патофизиологических механизмов болезни Паркинсона, включая энергетический метаболизм и нейропротекцию. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является гормоном, обладающим обширным фармакологическим потенциалом. Помимо своих множественных метаболических эффектов GLP-1 также проявляет кардио- и нейропротекторные эффекты. Нативный GLP-1 не используется в качестве лекарственного средства, однако в настоящее время разработаны и используются в лечении сахарного диабета 2 типа аналоги GLP-1, структурно схожие с ним и обладающие длительным эффектом. Агонисты GLP-1 (лираглутид, эксенатид) были одобрены для использования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Несколько клинических испытаний оценили эффективность агонистов рецепторов GLP-1 при болезни Паркинсона. В открытом исследовании эксенатид был протестирован как потенциальное средство лечения болезни Паркинсона в нерандомизированном открытом исследовании с участием 45 пациентов. Пациентам вводили эксенатид в течение 48 недель с последующим 12-недельным периодом вымывания. Исследование показало, что у пациентов, получавших лечение эксенатидом, наблюдалось значительное улучшение двигательной функции, которое сохранялось даже после прекращения приема препарата. А затем, используя нейропротекторные свойства агонистов рецепторов GLP-1, исследователи инициировали клиническое исследование фазы 2 для оценки терапии эксенатидом при болезни Паркинсона. В этом исследовании на 60 неделе группа эксенатида показала значительное улучшение. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов, посредством которых GLP-1 и его аналоги влияют на митохондриальную функцию и гомеостаз дофамина при лечении болезни Паркинсона, может дать новые знания о профилактике болезни Паркинсона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и предложить потенциальные цели для клинического облегчения и лечения болезни Паркинсона. Исследования агонистов рецепторов GLP-1 не только раскрывают их нейропротекторный потенциал, но и дают новую надежду на лечение болезни Паркинсона.
5. Новые лекарственные методы лечения шизофрении: обзор подходов к дисфункции целевых контуров
New Drug Treatments for Schizophrenia: A Review of Approaches to Target Circuit Dysfunction
Oliver D. Howes et al.
Biological Psychiatry 2024, 96, 638–650
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006322324013490
Шизофрения является одной из основных причин глобального бремени болезней. Текущие лекарственные методы лечения связаны со значительными побочными эффектами и имеют ограниченную эффективность для многих пациентов, что подчеркивает необходимость разработки новых подходов, нацеленных на другие аспекты нейробиологии шизофрении. Шизофрения остаётся одним из самых сложных для лечения заболеваний, поскольку существует значительная гетерогенность как в самом заболевании, так и в отношении ответа на терапию. У большинства пациентов первый эпизод психоза возникает в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте, и ему часто предшествует продромальная фаза, включающая когнитивные нарушения. В целом, позитивные симптомы проявляются рецидивирующе-ремиттирующим образом, в то время как негативные и когнитивные симптомы, как правило, более хронические и всё больше влияют на социальное функционирование. Все в настоящее время лицензированные антипсихотические препараты являются блокаторами рецепторов D2/D3. Однако они имеют ограничения с точки зрения эффективности и переносимости, что подчеркивает необходимость новых подходов. Иклепертин (BI 425809) – это новый, мощный и селективный ингибитор глицинового транспортера 1 (GlyT1). Иклепертин повышает уровень глицина в синаптической щели, что приводит к усилению активации NMDA-рецепторов. NMDA-рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти, а их дисфункция связана с когнитивными нарушениями при шизофрении. Результаты клинических испытаний фазы 1 показали, что иклепетртин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при многократном приеме до 75 мг один и два раза в день (т.е. 150 мг в день). Эффективность и безопасность иклепертина для лечения когнитивных нарушений у пациентов с шизофренией оценивались в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 с параллельными группами. Исследование проводилось в 81 центре в 11 странах и включало 509 взрослых пациентов мужского и женского пола с диагнозом шизофрения. Пациенты были случайным образом распределены (1:1:1:1:2) в группы, получавшие дозы 2 мг, 5 мг, 10 мг и 25 мг или плацебо. Они получали лечение один раз в день в течение 12 недель на фоне стабильной антипсихотической терапии. Иклепертин продемонстрировал безопасность и хорошую переносимость у пациентов с шизофренией, а также улучшение когнитивных функций при дозах 10 мг и 25 мг. Дополнительных преимуществ при дозе 25 мг по сравнению с дозой 10 мг не наблюдалось. В настоящее время проводятся три многонациональных исследования фазы 3, в которых дополнительно изучается эффективность и безопасность иклепертина в улучшении когнитивных функций при шизофрении. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения шизофрении (ксаномелин, улотаронт, лувадаксистат и др.).
6. Новые достижения в разработке низкомолекулярных препаратов, воздействующих на NMDA-рецепторы
New advances in small molecule drugs targeting NMDA receptors
Yue Zeng et al.
Acta Pharmacologica Sinica 2025
https://www.nature.com/articles/s41401-025-01675-8
N-метил-D-аспартатные (NMDA) рецепторы – это глутаматзависимые ионные каналы, которые повсеместно экспрессируются в центральной нервной системе и являются важнейшими медиаторами. Нарушение регуляции активности NMDA-рецепторов связано с широким спектром неврологических и психических расстройств. Изменения состава, распределения или функции NMDA-рецепторов в определенных областях мозга играют решающую роль в развитии различных нейропатологических состояний. Многочисленные исследования показали, что как избыточная, так и недостаточная активность NMDA-рецепторов способствует широкому спектру патологий центральной нервной системы. Однако разработка безопасных и эффективных методов лечения, таргетированных на NMDA-рецепторы, оказалась исключительно сложной задачей, характеризующейся сохраняющимся низким уровнем клинического успеха. В последние годы достигнут значительный прогресс в клинической разработке низкомолекулярных модуляторов, воздействующих на NMDA-рецепторы. В данном обзоре проанализированы последние достижения в этой быстро развивающейся области. Хотя многие из этих препаратов продемонстрировали высокую эффективность в доклинических моделях, их клиническое применение неоднократно затруднялось серьёзными побочными эффектами, обусловленными глобальным ингибированием NMDA-рецепторов по всему мозгу. Одобрение препарата мемантин (Namenda), низкоаффинного неконкурентного антагониста для лечения болезни Альцгеймера, стало редким клиническим успехом. SAGE-718 (Далзанемедор) – это пероральный препарат, являющийся позитивным аллостерическим модулятором NMDA-рецепторов, предназначенный для лечения когнитивных нарушений, вызванных такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Он восстанавливает активность NMDA-рецепторов (ключевых для памяти и обучения), которые снижены при этих состояниях, с целью улучшения памяти и других когнитивных функций. Будучи производным 24(S)-гидроксихолестерина, SAGE-718 был разработан для улучшения синаптической пластичности и когнитивных функций. Учитывая роль NMDA-рецепторов в нейрональной пластичности и формировании памяти, SAGE-718 может улучшить когнитивные нарушения у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями и другими поведенческими расстройствами, обусловленными гипофункцией NMDA-рецепторов, и потенциально стать новым методом лечения ряда изнурительных заболеваний. Клинические испытания фазы 1 на здоровых добровольцах подтвердили благоприятную безопасность и переносимость, при этом большинство побочных эффектов были легкими. Кроме того, SAGE-718 демонстрирует фармакокинетический профиль, поддерживающий пероральный прием один раз в день, и показал предварительные сигналы об улучшении когнитивных функций у участников с болезнью Хантингтона. Далзанемдор получил статус ускоренного рассмотрения FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для лечения когнитивных нарушений при болезни Хантингтона. В целом, NMDA-рецепторы остаются сложной, но многообещающей мишенью для лечения заболеваний центральной нервной системы и продолжающиеся механистические, технологические и трансляционные исследования, вероятно, откроют новые терапевтические возможности. Несмотря на некоторые клинические неудачи, которые несколько ослабили прежний оптимизм и привели к прекращению ряда исследований, работы в области терапии NMDA-рецепторов продолжаются.
7. Последние достижения в синтезе производных антидепрессантов: фармакологические идеи для расстройств настроения
Recent advances in the synthesis of antidepressant derivatives: pharmacologic insights for mood disorders
Jeetendra Kumar Gupta et al.
Biotech 2024, 14, 260
https://link.springer.com/article/10.1007/s13205-024-04104-5
Расстройства настроения, включая депрессию, остаются важной глобальной проблемой здравоохранения, требующей постоянных усилий по разработке новых и более эффективных методов лечения антидепрессантами. Несмотря на значительные успехи в понимании биологии большого депрессивного расстройства, большое число людей, страдающих депрессией, не проявляют положительных реакций на доступные в настоящее время фармакологические методы лечения. В этом обзоре специально изучаются новые цели и потенциальные будущие подходы к фармацевтическим вмешательствам в лечение большого депрессивного расстройства. Обсуждение вращается вокруг новых терапевтических агентов и их эффективности в лечении депрессии. Основное внимание уделяется конкретным патофизиологическим путям, на которые нацелены эти агенты и количеству доказательств, подтверждающих их использование. Хотя ожидается, что обычные антидепрессанты продолжат оставаться основным лечением большого депрессивного расстройства в обозримом будущем, в настоящее время проводятся обширные исследования множества новых соединений для определения их эффективности в лечении большого депрессивного расстройства. В этом обзоре также освещаются последние достижения в синтезе производных антидепрессантов и исследуются их фармакологические возможности для лечения расстройств настроения. Основной механизм действия антидепрессантов – это модуляция нейротрансмиттерных систем в мозге, особенно тех, которые включают моноамины, такие как дофамин, норадреналин и серотонин. Наиболее часто назначаемые антидепрессанты включают ингибиторы обратного захвата серотонина–норэпинефрина, трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминооксидазы и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Ланицемин, блокатор каналов NMDA с низкой степенью захвата, изучался в клинических испытаниях на предмет его потенциального антидепрессивного действия. Трёхнедельное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b показало, что многократное введение ланицемина обеспечивало стойкую антидепрессивную эффективность. В 12-недельном исследовании фазы 2 ланицемин изучался в качестве дополнительной терапии к существующим антидепрессантам, но ни одна из исследованных доз (50 мг или 100 мг) не продемонстрировала превосходства над плацебо. Хотя ланицемин проявил некоторые положительные эффекты, в последующих исследованиях он не всегда достигал конечных точек эффективности. В настоящее время изучается, может ли оптимизация режима введения ланицемина привести к более выраженному и стойкому эффекту. Исследования постоянно открывают новые терапевтические агенты и инновационные методики, указывая на многообещающие перспективы лечения большого депрессивного расстройства. Будущие методы лечения могут все больше концентрироваться на персонализированной медицине, которая включает в себя индивидуальную терапию для конкретных профилей пациентов на основе генетических, биохимических и психологических характеристик. Эти идеи могут быть применены к рациональной разработке лекарств, нацеленных на депрессию, а также могут быть использованы исследователями в качестве дополнительных доказательств для разработки более эффективных, мощных и безопасных химических веществ для лечения сложных заболеваний, подобных депрессии.
8. Новая роль ингибирования фосфодиэстеразы 5 в неврологических расстройствах: современное состояние
The Emerging Role of Phosphodiesterase 5 Inhibition in Neurological Disorders: The State of the Art
Clara Crescioli et al.
Cells 2024, 13, 1720
https://www.mdpi.com/2073-4409/13/20/1720
Нейродегенеративные заболевания представляют собой широкий спектр расстройств центральной нервной системы, характеризующихся нейрональной дегенерацией. Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и прогрессирующие формы рассеянного склероза являются одними из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) – это класс лекарственных средств, используемых для лечения хронической обструктивной болезни легких, эректильной дисфункции, легочной артериальной гипертензии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, острой декомпенсированной сердечной недостаточности, псориаза, псориатического артрита, атопического дерматита и неонатального апноэ. Фосфодиэстераза 5 типа (PDE5) принадлежит к одному из одиннадцати подсемейств ферментов фосфодиэстеразы, которые отвечают за деградацию двух циклических нуклеотидов. Ингибиторы PDE5 широко назначаются при эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии. Анализ эффектов на функции мозга и поведение является важным аспектом в разработке терапевтических обоснований для ингибиторов PDE при лечении когнитивной дисфункции. Доклинические исследования показали явные полезные эффекты различных ингибиторов PDE в моделях обучения, памяти и шизофрении, однако клинические данные достаточно противоречивы. Клиническое исследование пациентов с болезнью Альцгеймера продемонстрировало, что ингибитор PDE5 силденафил в однократной дозе 50 мг может значительно улучшить мозговой кровоток и потребление кислорода. В другом клиническом испытании здоровые добровольцы получали 10-20 мг ингибитора PDE5 варденафила или плацебо. В целом, препарат не повлиял на когнитивные результаты и не продемонстрировал эффектов повышения познания у здоровых волонтеров. Имеются данные когортного исследования, что у мужчин в возрасте ?40 лет, принимавших препараты от эректильной дисфункции, вероятность развития болезни Альцгеймера на 18% ниже, чем у лиц, не принимавших ингибиторы PDE5 с учетом поправки на другие факторы, такие как возраст, курение и употребление алкоголя. Было проведено клиническое исследование ингибитора PDE5 уденафила для определения того, оказывает ли препарат положительный эффект на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера. Полученные результаты пока не были раскрыты. В целом, эти сообщенные результаты свидетельствуют о возможности использования ингибиторов фосфодиэстеразы для улучшения нормальной памяти и замедлении возрастного ухудшения памяти. Однако, несмотря на положительные результаты, полученные в доклинических протоколах, улучшения памяти от ингибиторов фосфодиэстеразы не были перенесены в клинические условия. На сегодняшний день ни один из исследованных препаратов не вышел на рынок для лечения болезни Альцгеймера. Фактически использование ингибиторов PDE5 показало широкий спектр результатов, начиная от отсутствия эффекта до благоприятного воздействия на нормальную память. Масштабные клинические исследования и испытания являются обязательными, а также трансляционные исследования на людях для подтверждения потенциала ингибиторов PDE5 в качестве лечения нейродегенеративных расстройств.
9. Раскрытие тайн старения: потенциал мелатонина в профилактике нейродегенеративных заболеваний у пожилых людей
Unveiling mysteries of aging: the potential of melatonin in preventing neurodegenerative diseases in older adults
Omer Unal et al.
Biogerontology 2025, 26, 125
https://link.springer.com/article/10.1007/s10522-025-10254-7
Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, представляют собой серьёзную проблему для здоровья пожилых людей, характеризующуюся продолжающейся дегенерацией нейронов и ухудшением умственных способностей. Эти расстройства часто связаны с окислительным стрессом, проблемами с митохондриями и постоянным воспалением в головном мозге, которые усугубляют повреждение нейронов. Нейрогормон мелатонин, секретируемый преимущественно эпифизом, получил признание как перспективное терапевтическое средство благодаря своим антиоксидантным, противовоспалительным и нейропротекторным свойствам. Гормон мелатонин, или N-ацетил-5-метокситриптамин, вырабатывается в ночное время, в первую очередь информируя физиологические процессы организма о суточном цикле свет-темнота. Результаты доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что прием добавок мелатонина может привести к улучшению когнитивных способностей, замедлению прогрессирования заболевания и общему улучшению качества жизни пожилых людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями. В данном обзоре подчеркивается потенциальная польза мелатонина в качестве дополнительного средства лечения нейродегенеративных заболеваний у пожилых людей, а также необходимость дополнительных исследований для подтверждения его эффективности и стандартизации его применения в планах лечения. Многочисленные клинические исследования показывают, что мелатонин и его производные обладают хорошо документированным профилем безопасности и связаны с минимальными побочными эффектами при кратковременном применении в качестве добавок или терапевтических средств. Исследования показывают, что дозы до 12 мг и более обычно безопасны для кратковременного применения, при условии учета индивидуальных порогов толерантности. Длительный прием мелатонина считается безопасным в краткосрочной перспективе, но долгосрочные эффекты приема мелатонина остаются неясными. Было проведено значительное количество клинических исследований для изучения эффективности мелатонина при других нейродегенеративных заболеваниях, включая боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз. Клиническое исследование было проведено с участием 31 пациента с боковым амиотрофическим склерозом, которым давали 30 мг мелатонина ежедневно перед сном в течение 24 месяцев в рамках их дополнительной терапии. Исследователи обнаружили, что высокая доза мелатонина может использоваться в клинических испытаниях для снижения окислительного стресса у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, но, по-видимому, она не оказывает нейропротекторного воздействия на симптомы заболевания. В настоящее время необходимы масштабные клинические исследования для определения оптимальных дозировок, продолжительности лечения и потенциального взаимодействия с широко используемыми лекарственными препаратами для пожилых людей. По мере развития исследований процессов старения и нейродегенеративных заболеваний мелатонин, вероятно, будет играть ключевую роль в разработке эффективных планов по улучшению здоровья мозга и общего качества жизни пожилых людей. Мелатонин является перспективным решением в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, обеспечивая естественное и потенциально эффективное средство поддержания когнитивных способностей и поддержки здорового процесса старения.
10. Чёрный газ, светлое будущее: терапия на основе H2S для лечения нейродегенеративных заболеваний
Black gas, bright future: H2S based therapeutics for neurodegenerative disorders
Jordan L. Morris et al.
Neurotherapeutics 2025, 22, e00755
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747925002338
За длительную историю сероводород прошел путь от древнего токсина до современного терапевтического кандидата. В центральной нервной системе сероводород регулирует окислительно-восстановительный гомеостаз, биоэнергетику митохондрий, воспалительную сигнализацию и нейрональную возбудимость. Нарушение регуляции метаболизма сероводорода, как недостаточное, так и избыточное, все чаще приводит к нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Дауна, а также к инсульту и черепно-мозговой травме. В данном обзоре рассматриваются нейрональные аспекты биологии сероводорода и его терапевтическое значение при этих состояниях. Восстановление сигнализации сероводорода в доклинических моделях улучшает когнитивные и двигательные функции, уменьшает нейропатологию и сохраняет целостность митохондрий. Сероводород долгое время считался всего лишь токсичным и неприятно пахнущим веществом, пока его не открыли заново как ключевую эндогенную сигнальную молекулу в современной биологии. В настоящее время сероводород признан полноценным газотрансмиттером наряду с оксидом азота (NO) и оксидом углерода (CO), поскольку эти молекулы проникают через клеточную мембрану посредством пассивной диффузии без необходимости участия специфического переносчика. Признание нейропротекторного действия сероводорода стимулировало интерес к терапевтическим стратегиям, направленным на модуляцию уровня сероводорода в головном мозге. В целом, цель состоит в восстановлении оптимальной сигнализации сероводорода при патологических состояниях, либо путём восполнения сероводорода донорскими соединениями, либо путём повышения активности эндогенных ферментов, продуцирующих сероводород. Разработка терапевтических средств, ориентированных на органеллы, открыла новые возможности для пространственно-точной доставки лекарств, при этом митохондрии становятся особенно привлекательной мишенью для вмешательств на основе сероводорода из-за их ключевой роли в регуляции окислительно-восстановительного процесса в клетках и уязвимости при заболеваниях. Прямые клинические данные о модуляции сероводорода при неврологических заболеваниях ограничены. Специфические для сероводорода методы лечения заболеваний головного мозга пока не достигли стадии продвинутых клинических испытаний. Таким образом, хотя трансляционные данные ещё появляются, доклиническая литература убедительно подтверждает необходимость дальнейшего клинического изучения сероводорода и терапии на основе сероводорода в неврологической терапии. Данные о безопасности у людей остаются ограниченными и получены в основном из неневрологических контекстов, где низкие микромолярные концентрации в крови, по-видимому, хорошо переносятся, хотя долгосрочные эффекты остаются неясными. Сероводород превратился из своего эволюционного наследия первичного газа в универсальный нейромодулятор с далеко идущим терапевтическим потенциалом. Хотя клиническое применение пока находится на начальной стадии, достижения в области химии доноров, платформ доставки и понимания механизмов действия позволяют предположить, что нейротерапевтические препараты на основе сероводорода представляют собой перспективное направление для будущих методов лечения как хронической нейродегенерации, так и острых повреждений центральной нервной системы.