Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №18 (ноябрь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. FDA одобрило первые два препарата для лечения редкой болезни Ниманна-Пика
FDA approves first two drugs for rare Niemann–Pick disease
Asher Mullard
Nature Reviews Drug Discovery 2024, 23, 803–805
Болезнь Ниманна-Пика типа C – редкое генетическое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание из группы лизосомных болезней накопления с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью. Оно возникает в результате нарушения внутриклеточного распределения липидов, что приводит к накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях организма. Клиническая картина и прогрессирование болезни Ниманна-Пика типа C неоднородны, зависят от возраста на момент появления неврологических симптомов и включают потерю двигательной функции, глотания и речи, а также когнитивные нарушения. К типичным неврологическим проявлениям болезни Ниманна-Пика типа C относятся нарушение походки, мозжечковая атаксия, дистония, дисметрия, дизартрия, дисфагия, эпилептические припадки и нейросенсорная тугоухость. В среднем люди, страдающие от этого разрушительного заболевания, живут около 13 лет. 20 сентября 2024 г. пероральный препарат аримокломол (Miplyffa) сочетании с ингибитором фермента глюкозилцерамидсинтазы миглустатом был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения болезни Ниманна-Пика типа C у взрослых и детей в возрасте выше 2 лет. Безопасность и эффективность аримокломола были оценены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-месячном исследовании. В общей сложности 50 пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с молекулярно подтвержденным диагнозом болезни Ниманна-Пика типа C были рандомизированы 2:1 для приема аримокломола с поправкой на вес (31–124 мг) или перорального плацебо три раза в день. Среди всех участников исследования 39 (78%) из них получали миглустат в качестве фонового лечения. Миглустат (OGT 918) – это иминосахар, который действует как конкурентный ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы, необходимой на ранних стадиях синтеза гликосфинголипидов. Этот препарат был первоначально одобрен FDA для лечения болезни Гоше. В связи с многообещающими результатами доклинических исследований были начаты клинические испытания миглустата на пациентах с болезнью Ниманна-Пика типа C, которые показали неврологическое улучшение или стабилизацию. Результаты клинических испытаний показали, что у пациентов, получавших лечение аримокломолом в сочетании с миглустатом, наблюдалось более медленное прогрессирование заболевания, чем в группе плацебо. Наиболее распространенные побочные эффекты, о которых сообщают пациенты, принимающие аримокломол, включают инфекцию верхних дыхательных путей, диарею и потерю веса. Препарат в сочетании с миглустатом следует принимать внутрь с пищей или без нее в зависимости от рекомендуемой дозы для массы тела пациента. Аримокломол стал первым одобренным FDA препаратом для лечения болезни Ниманна-Пика типа C, что является значительным достижением в лечении этого состояния.
2. Ворасидениб: первое одобрение
Vorasidenib: First Approval
Yvette N. Lamb
Drugs 2024, 84, 1325-1331
Глиомы – опухоли, поражающие глиальные клетки головного или спинного мозга, имеющие нейроэктодермальное происхождение. Это наиболее распространенные первичные опухоли головного мозга, имеющие высокую смертность. Глиомы различаются по степени злокачественности, гистологическим признакам, опухолевому прогрессу и др. Глиома головного мозга может вызывать головные боли, рвоту, судороги и поражения черепно-мозговых нервов в результате повышения внутричерепного давления. Глиомы обычно не дают метастазов в кровоток, но они могут распространяться через спинномозговую жидкость. Глиомы составляют приблизительно 80% всех злокачественных опухолей головного мозга. Заболеваемость глиомами характерна для всех возрастных групп населения, но чаще всего данный вид опухоли диагностируется у пациентов в возрасте 30-60 лет. Согласно классификации ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) глиомы подразделяются на четыре большие группы по степени злокачественности. Ворасидениб – пероральный, первый в своем классе двойной ингибитор мутантных ферментов изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) и изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2). Ворасидениб получил свое первое одобрение 6 августа 2024 г. от FDA для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с астроцитомой 2 степени или олигодендроглиомой с восприимчивой мутацией IDH1 или IDH2 после хирургического вмешательства. Одобрение было основано на результатах многонационального исследования 3 фазы INDIGO. INDIGO – это международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы для оценки эффективности применения ворасидениба у пациентов с остаточными или рецидивирующими глиомами 2 степени злокачественности с мутациями в генах IDH1 или IDH2 и хирургическим вмешательством в качестве единственного предшествующего лечения. 331 пациент был рандомизирован в группы для получения непрерывного применения ворасидениба (168 участников) в дозе 40 мг сутки или плацебо (163 участника) циклами по 28 дней. У 172 из 331 пациента была диагностирована олигодендроглиома (у 88 в группе ворасидениба и 84 в группе плацебо), а у 159 – астроцитома (у 80 в группе ворасидениба и 79 в группе плацебо). Медиана времени от последнего хирургического вмешательства до рандомизации составила 2,5 года в группе ворасидениба и 2,2 года в группе плацебо. Профиль безопасности ворасидениба характеризовался хорошей переносимостью и соответствовал данным исследований 1 фазы. Выживаемость без прогрессирования заболевания в группе ворасидениба составила почти 28 месяцев, в группе плацебо – 11 месяцев. Препарат снижал риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Лекарственное средство снижало риск повторного вмешательства на 74% по сравнению с плацебо. Как выяснилось в ходе испытаний, ворасидениб значительно увеличил выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания примерно до двух лет, тогда как в группе плацебо этот показатель не превышал одного года.
3. Влияние сафинамида на показатели, сообщаемые пациентами при болезни Паркинсона
Impact of Safinamide on Patient-Reported Outcomes in Parkinson’s Disease
Christian Espinoza-Vinces et al.
Patient Related Outcome Measures 2023, 14, 285–295
Болезнь Паркинсона – прогрессирующее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся как двигательными, так и немоторными проявлениями в течение болезни. Она является вторым по частоте нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующей потерей дофамин-продуцирующих нейронов среднего мозга, что приводит к выраженному снижению содержания дофамина в полосатом теле. К основным кардинальным признакам болезни Паркинсона относятся тремор покоя, ригидность, и брадикинезия, тогда как нарушение равновесия и осанки обычно появляются на более поздних стадиях заболевания. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур, известных как тельца Леви, состоящих в основном из агрегированного белка альфа-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. Немоторные симптомы очень распространены у пациентов с болезнью Паркинсона. Хотя они иногда развиваются до возникновения моторного проявлений заболевания, они гораздо чаще встречаются на поздних стадиях, особенно при двигательных флуктуациях. Немоторные симптомы при болезни Паркинсона включают нервно-психические проявления, такие как тревога, апатия, депрессия, боль, усталость и обонятельные нарушения. Сафинамид представляет собой пероральное производное альфа-аминоамида, которое сочетает в себе мощное, селективное и обратимое ингибирование моноаминоксидазы МАО-B с блокадой потенциал-зависимых каналов Na+ и Ca2+ и ингибированием высвобождения глутамата, таким образом воздействуя на как дофаминергическую, так и глютаминергическую системы. Таким образом, сафинамид является прототипом ингибиторов МАО-В нового поколения, одобренных в качестве дополнения к леводопе у пациентов с болезнью Паркинсона, страдающих двигательными флуктуациями. Препарат применятся в двух дозировках: 50 мг и 100 мг. Профили эффективности и безопасности сафинамида были подтверждены в двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях 3 фазы. Эффективность и безопасность сафинамида (50 мг/день и 100 мг/день) в качестве дополнительного препарата при терапии леводопой у пациентов со средней и поздней стадией болезни Паркинсона с двигательными колебаниями были подтверждены еще в одном дополнительном исследовании. Он также показал улучшение двигательной функции, а также общего клинического статуса и повседневной деятельности пациентов. Специальный анализ подгрупп пациентов с дискинезией от умеренной до тяжелой степени показал ее снижение при приеме сафинамида в дозе 100 мг/сут по сравнению с группой плацебо. В публикации сделан вывод, что сафинамид может быть лучшим вариантом лечения болезни Паркинсона с моторными флуктуациями и немоторными симптомами.
4. Нейропротекторная активность аналогов GLP-1: общее понимание механизмов реализации
Neuroprotective Activity of GLP-1 Analogues: General Understanding of Implementation Mechanisms
Eugenija L. Golovina et al.
Personalized Psychiatry and Neurology 2024, 4(3), 2-11
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является гормоном, обладающим обширным фармакологическим потенциалом. Помимо своих множественных метаболических эффектов GLP-1 также проявляет кардио- и нейропротекторные эффекты. Нативный GLP-1 не используется в качестве лекарственного средства, однако в настоящее время разработаны и используются в лечении сахарного диабета 2 типа аналоги GLP-1, структурно схожие с ним и обладающие длительным эффектом. Обзор фокусируется на нейропротекторном эффекте этих препаратов и обсуждает возможные механизмы этого эффекта. Агонисты GLP-1 представляют собой многообещающий класс противодиабетических препаратов, и их популярность в качестве средств для снижения веса растет с каждым днем. Однако свойства агонистов GLP-1 выходят за рамки контроля уровня глюкозы и индекса массы тела у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Опубликованные данные указывают на то, что GLP-1 и его аналоги обладают определенными дополнительными эффектами. Наиболее изученными являются противовоспалительные, кардиотропные и нейропротекторные эффекты. Сообщения о связи между сахарным диабетом 2 типа и когнитивными нарушениями становятся все более распространенными. По имеющимся данным нейропротекторное действие GLP-1 реализуется по различным механизмам, которые могут объяснить улучшение когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях. Они включают снижение окислительного стресса, предотвращение апоптоза нейронов, стимуляцию нейрогенеза и нейрональной пластичности, снижение нейронального воспаления, предотвращение фосфорилирования и агрегации тау-белков и бета-амилоида, снижение нейротоксических эффектов, улучшение чувствительности нервной ткани к действию инсулина и прямые нейротропные эффекты. Лираглутид, являющийся агонистом рецептора GLP-1, представляет собой противодиабетическое лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и хронического ожирения. Пилотное исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировало влияние лираглутида на когнитивную функцию. Сорок пациентов с ожирением, получавших лечение метформином и имеющих преддиабет или недавно диагностированный сахарный диабет 2 типа, были разделены на 2 группы. Половина из них принимала лираглутид (1,8 мг/день), а остальные испытуемые получали консультации по образу жизни (диета и физические упражнения) до тех пор, пока не была достигнута потеря веса (минус 7% от исходного веса тела). Нейропсихологическая оценка до и после потери веса проводилась у 16 пациентов в каждой группе с использованием семи психологических тестов, оценивающих внимание и память. После потери веса и улучшения чувствительности к инсулину участники, принимавшие лираглутид, испытали значительное улучшение кратковременной памяти. В обзоре сделан вывод, что помимо улучшения гликемических показателей, GLP-1 также может предотвращать когнитивные и двигательные расстройства. Но клинических данных о влиянии аналогов GLP-1 на когнитивные и двигательные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона все еще недостаточно, как и информации об индивидуальных различиях в лечении нейрогенеративных расстройств этими препаратами.
5. Систематический обзор фармакологических вмешательств для людей с деменцией с тельцами Леви
Systematic review of pharmacological interventions for people with Lewy body dementia
Katrina E. Watts et al.
Aging & Mental Health 2023, 27(2), 203–216
Деменция с тельцами Леви – многогранное нейродегенеративное заболевание, которое часто представляет трудности в диагностике из-за разнообразного характера его клинических проявлений, которые могут быть схожими с теми, которые наблюдаются при других когнитивных проблемах и проблемах с подвижностью. Заболевание является второй по распространенности нейродегенеративной деменцией, она вызывает более раннюю смертность и большую заболеваемость, чем болезнь Альцгеймера. Клинический спектр деменции с тельцами Леви включает две основные категории: а именно деменция с тельцами Леви и деменция при болезни Паркинсона. В первом случае деменция возникает до или в течение года после появления двигательных признаков и симптомов, таких как брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность, а в последнем случае деменция возникает на фоне идиопатической болезни Паркинсона в течение более 1 года. Деменция с тельцами Леви отличается заметными когнитивными нарушениями и вариабельностью когнитивных функций, в то время как деменция при болезни Паркинсона преимущественно характеризуются двигательными проявлениями, связанными с болезнью Паркинсона. Оба подтипа обладают общими характеристиками, включая зрительные галлюцинации, изменения концентрации внимания и наличие расстройства поведения во время сна. Клинические особенности деменции с тельцами Леви состоят из прогрессирующего когнитивного снижения, достаточного для того, чтобы ухудшить повседневную деятельность, стойкого ухудшения памяти, которое обычно проявляется при прогрессировании заболевания и нарушения тестов на внимание. Комплексное управление деменцией с тельцами Леви включает в себя многомерный подход, который обычно требует сочетания фармацевтических, нефармакологических и поддерживающих вмешательств. В настоящее время основой терапии немоторных признаков и симптомов деменции с тельцами Леви – это методы лечения, которые обеспечивают умеренное симптоматическое облегчение. Клозапин – трициклический дибензодиазепиновый антипсихотик, эффективный в лечении галлюцинаций и психоза при болезни Паркинсона без деменции, и он реже, чем другие лекарства, ухудшает двигательные симптомы из-за своего отличительного связывания с дофаминовыми рецепторами. В последние годы клозапин получил значительное признание при лечении болезни Паркинсона в связи с его перспективным терапевтическим эффектом, хотя механизм его действия до конца еще не выяснен. Первоначально препарат был лицензирован для лечения шизофрении. Клинические исследования показали, что клозапин улучшает двигательные симптомы, такие как тремор, скованность, и брадикинезия. Это воздействие может быть вызвано модификацией дофаминовых рецепторов, усилением холинергической активности и снижением эксайтотоксичности глутамата. Имеются доказательства эффективности клозапина в смягчении галлюцинаторного психоза при болезни Паркинсона, который часто не реагирует на альтернативные антипсихотические препараты. Имеются данные, что клозапин может эффективно использоваться для улучшения нейропсихиатрических симптомов деменции с тельцами Леви при условии надлежащего мониторинга. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения деменции с тельцами Леви (арипипразол, модафинил, кветиапин и др.).
6. Влияние атомоксетина на когнитивные функции у пациентов с рассеянным склерозом
The effect of atomoxetine on cognitive function in patients with multiple sclerosis
Ehsan Mohammadian Nejad et al.
Current Journal of Neurology 2023, 22(3), 149–154
Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы и наиболее распространенное изнурительное неврологическое расстройство, которое представляет собой сочетание генетических, инфекционных, экологических или аутоиммунных факторов. Заболевание в основном возникает в молодом и среднем возрасте (10–59 лет), обычно около 30 лет, но может встречаться и у детей. Как многие аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз чаще встречается у женщин и начинается у них в среднем на 1–2 года раньше, в то время как у мужчин преобладает неблагоприятная прогрессирующая форма течения заболевания. Рассеянный склероз не считается наследственным заболеванием, однако показано, что некоторые генетические изменения увеличивают риск развития заболевания. Недавние исследования показывают, что большинство пациентов с рассеянным склерозом имеют когнитивно-подобные расстройства. Основные факторы, влияющие на снижение когнитивных функций, включают психиатрические сопутствующие заболевания, метаболические нарушения, усталость, эмоциональные расстройства, злоупотребление психоактивными веществами, возраст и качество жизни. Прогрессирование когнитивных нарушений при рассеянном склерозе непредсказуемо и не связано со степенью инвалидности и продолжительностью заболевания. Наиболее распространенная когнитивная дисфункция при рассеянном склерозе включает замедление скорости когнитивной обработки и эпизодической потери памяти, и связано с проблемами с исполнительной функцией, вербальной психологией, визуально-пространственным анализом и поиском слов. Атомоксетин – лекарственное средство, предназначенное для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. По механизму действия атомоксетин является ингибитором обратного захвата норадреналина (непрямым симпатомиметиком центрального действия). Недавние исследования показали, что атомоксетин эффективен в качестве холинергического препарата, который помогает улучшить когнитивные функции и память у модельных животных. Кроме того, несколько клинических исследований показали положительный эффект атомоксетина на когнитивные функции пациентов с болезнью Паркинсона, особенно на исполнительные функции. В рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом клиническом исследовании участвовали 52 человека в возрасте от 18 до 55 лет с диагнозом рассеянный склероз. Эти пациенты были случайным образом распределены на две группы по 26 человек. В группе А 26 пациентов лечились атомоксетином в дозе 40 мг в день в течение 2 недель, а затем дозу увеличили до 40 мг два раза в день в течение 2,5 месяцев. Группа B состояла из 26 пациентов, которых лечили плацебо один раз в день, а затем дозу увеличили до 40 мг два раза в день в течение 2,5 месяцев (как в экспериментальной группе). Обе группы наблюдались в течение трех месяцев. Результаты этого исследования показали значительное улучшение когнитивных уровней после приема атомоксетина по сравнению с тем, что было до приема препарата, а также в группе атомоксетина по сравнению с группой плацебо.
7. Обновление психофармакологического лечения расстройств аутистического спектра
An Update on Psychopharmacological Treatment of Autism Spectrum Disorder
Ramkumar Aishworiya et al.
Focus 2024, 22, 198–211
Расстройства аутистического спектра – это сложное нейроразвивающееся биологическое состояние, которое влияет на все области развития ребенка – от поведения, способностей решать проблемы и навыков самообслуживания до сложных навыков социальной коммуникации, языка и исполнительных функций. Спектр симптомов и тяжесть расстройств аутистического спектра значительно различаются от ребенка к ребенку, а клинические проявления зависят от возраста человека, когнитивных и языковых способностей, а также сопутствующих состояний. Ряд поведенческих, когнитивных и эмоциональных нарушений при расстройствах аутистического спектра также можно отнести к высокому уровню сопутствующих психических заболеваний и заболеваний, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревожность, депрессия, фобии, умственная отсталость, нарушение речи/языка, ограниченное/избегающее потребление пищи и проблемы со сном. Часто выявление и лечение психиатрических проблем может быть сложным, особенно для людей с ограниченным языковым репертуаром, низкой когнитивной функцией и тех, кто испытывает неопределенные симптомы. Стимуляторы обычно являются первой линией лечения сопутствующего синдрома дефицита внимания и гиперактивности, поскольку они дают быстрый клинический эффект и имеется достаточно данных, подтверждающих их применение и безопасность. Примерно половина детей с аутизмом также соответствуют критериям синдрома дефицита внимания и гиперактивности, но распространенность сильно варьируется в зависимости от выборки. Лечение сопутствующих симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности у людей с аутизмом должно быть сосредоточено на улучшении их повседневной функции в различных условиях, включая обучение, и, как ожидается, долгосрочных функциональных результатах. Существует два основных семейства стимуляторов: амфетамины обычно немного более эффективны, чем производные метилфенидата, которые обычно лучше переносятся. В рандомизированном клиническом исследовании с участием более 10 000 нейротипичных детей амфетамины были немного более эффективны, чем метилфенидат, в снижении основных симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности, оцененных клиницистами примерно через 12 недель. Однако амфетамины переносились хуже, чем плацебо, а метилфенидат переносился лучше, чем амфетамины. В специальном систематическом обзоре четырех перекрестных испытаний у детей с аутизмом (113 участников) в возрасте от 5 до 13 лет приводятся доказательства того, что краткосрочное лечение метилфенидатом может улучшить гиперактивность и невнимательность у детей с расстройствами аутистического спектра. В обзоре рассмотрены и другие препараты для лечения расстройств аутистического спектра (метформин, арбаклофен, окситоцин и др.).
8. Митохондриальная медицина: перспективный терапевтический вариант против различных нейродегенеративных заболеваний
Mitochondrial Medicine: A Promising Therapeutic Option Against Various Neurodegenerative Disorders
Mohannad A. Almikhlafi et al.
Current Neuropharmacology 2023, 21(5), 1165–1183
Мозг, несмотря на то, что составляет лишь небольшую часть от общей массы нашего тела, является крупнейшим источником энергии, отвечая примерно за 20% общего метаболизма кислорода. Из этого количества нейроны, как сообщается, используют от 75 до 80%. Эта энергия в основном используется в синапсе, причем основной процент идет на восстановление деполяризованных нейронных мембранных потенциалов. Эта высокая потребность в энергии постоянна, и даже кратковременное отсутствие кислорода или глюкозы может вызвать гибель нейронов. Митохондрии не только снабжают клетки энергией, но и играют важную роль в передаче сигналов между клетками, что имеет решающее значение для клеточной функции. Они могут напрямую диктовать выживание клеток, контролируя физиологические процессы, такие как гомеостаз кальция, пролиферация клеток, дифференциация, клеточный цикл, синтез белка, метаболизм аминокислот и сигнализация апоптоза. Многочисленные исследования показывают, что митохондриальная аномалия и окислительный стресс важны в патофизиологии многих нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз, что делает митохондрии привлекательным выбором для разработки новых лекарственных препаратов. MitoQ – это митохондриально-направленное соединение, состоящее из молекулы убихинона (окисленной формы коэнзима Q10), которая ковалентно связана с катионом трифенилфосфония. Хотя MitoQ успешно прошел клинические испытания фазы 1 и фазы 2 в качестве варианта лечения пациентов с вирусом гепатита C, он не смог продемонстрировать клинические преимущества у пациентов с болезнью Паркинсона. Димебон (латрепирдин) – антигистаминный препарат, который применяется в России с 1980-х годов для лечения аллергического ринита. В период с 2001 по 2010 год димебон был перепрофилирован для лечения болезней Альцгеймера и Хантингтона и прошел клиническую оценку на предмет когнитивной и психиатрической пользы при этих заболеваниях. За клиническими исследованиями фазы 1 и 2 с участием 197 пациентов с болезнью Альцгеймера последовали два исследования фазы 3 с участием примерно 1600 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Результаты шестимесячного исследования фазы 2 показали значительное улучшение по сравнению с плацебо. Димебон, по-видимому, действует через несколько механизмов действия, как блокируя действие нейротоксичных бета-амилоидных белков, так и ингибируя кальциевые каналы L-типа. Однако двойное слепое исследование фазы 3 на пациентах с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера не выявило преимуществ препарата по сравнению с плацебо. В обзоре сделан вывод, что разработка стратегий по борьбе с митохондриальной аномалией или ее снижению может быть терапевтически полезной перспективой.
9. Новые подходы, нацеленные на альфа-синуклеин при болезни Паркинсона: текущий прогресс и будущие направления для терапии, изменяющей течение болезни
Novel approaches targeting alpha-Synuclein for Parkinson’s Disease: Current progress and future directions for the disease-modifying therapies
David Baggett et al.
Brain Disorders 2024, 16, 100163
Болезнь Паркинсона является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся прогрессирующей потерей нейронов, продуцирующих дофамин, в компактной части Substantia nigra и дегенерацией множественных двигательных и немоторных контуров базальных ганглиев. Эта потеря нигростриарной дофаминергической иннервации является центральной в патогенезе заболевания, которое может также затрагивать клетки в других участках нейронной сети. Болезнь Паркинсона проявляется несколькими неврологическими признаками и симптомами, включающими как двигательную дисфункцию (например, тремор покоя, брадикинезия, постуральная нестабильность и ригидность), так и немоторную дисфункцию (например, мозжечковые признаки, раннюю тяжелую автономную дисфункцию, вертикальные надъядерные параличи и кортикальную сенсорную потерю). Эти двигательные и немоторные дефициты становятся все более изнурительными по мере прогрессирования заболевания, значительно влияя на качество жизни пациентов. Текущая стратегия управления симптомами болезни Паркинсона заключается в восстановлении дофаминергического тонуса полосатого тела. Заместительная терапия дофамином, например, предшественником дофамина леводопой (L-ДОФА), агонистами дофамина, ингибиторами моноаминоксидазы B и ингибиторами катехол-O-метилтрансферазы, является стандартным лечением для контроля двигательных симптомов болезни Паркинсона. Однако с прогрессированием заболевания и длительным подходом к лечению отмечаются дискинезии, вызванные леводопой. Нилотиниб является мощным ингибитором тирозинкиназы, который повышает уровень дофамина, а также снижает уровень альфа-синуклеина и гиперфосфорилированного тау в доклинических исследованиях. Нилотиниб также может подавлять нейровоспалительные процессы, оказывая тем самым нейропротекторное действие против потери дофаминергических нейронов в моделях болезни Паркинсона за счет уменьшения генерации провоспалительных факторов. Нилотиниб проходил клиническое испытание в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 с участием 75 пациентов. Дозы препарата составляли 150 или 300 мг, при этом в группе с дозами 150 мг было отмечено значительное снижение уровня гиперфосфорилированного тау, а в группе с дозами 300 мг наблюдалось снижение содержания олигомеров альфа-синуклеина. Результаты исследования показали, что обе дозы были безопасными, хотя в группе нилотиниба наблюдались более серьезные побочные эффекты по сравнению с группой плацебо. В целом нилотиниб был достаточно безопасен и переносим. Препарат Anle138b является производным дифенилпиразола, который имеет повышенную аффинность связывания с олигомерами альфа-синуклеина. В целом Anle138b имеет потенциал для модификации болезни Паркинсона посредством модуляции олигомеров, тем самым рано воздействуя на первопричину агрегации альфа-синуклеина. Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы1 было проведено для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики многократных возрастающих доз Anle138b у пациентов с легкой и умеренной болезнью Паркинсона. Участникам давали 150 мг или более высокие дозы Anle138b или плацебо. Исследование было завершено в декабре 2022 года, но результаты еще не опубликованы. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для предотвращения агрегации альфа-синуклеина (водобатиниб, минзасолмин, амброксол и др.).
10. Фармакологические вмешательства в процесс старения человека
Pharmacological interventions in human aging
Michael Angelo Petr et al.
Ageing Research Reviews 2024, 95, 102213
Старение затрагивает каждого и окажет существенное влияние на общество в целом в течение следующих нескольких десятилетий из-за увеличения численности пожилых людей. Поэтому существует острая необходимость в разработке вмешательств для процесса старения в целом, а также для заболеваний, связанных со старением. Несколько категорий вмешательств были перепрофилированы для лечения болезней старения, включая противодиабетические препараты, метаболические вмешательства, сенолитики/ сеноморфики и рапалоги. В обзоре рассмотрены группы препаратов, которые можно рассматривать как потенциальные геропротекторы, например, препараты, приводящие к здоровому старению. Фармацевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм и метаболические заболевания, давно считаются препаратами, которые могут смягчить последствия старения. Таким образом, нацеливание на метаболизм как средство вмешательства при старении может показать определенный уровень эффективности. Геронаука – это междисциплинарная область, изучающая связь между старением и болезнями и инвалидностью, связанными с возрастными изменениями. Геронаучный подход предполагает, что старение является основным фактором риска большинства хронических заболеваний, таких как диабет, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера. Разработка лекарств с точки зрения геронауки должна больше учитывать влияние старения в результатах клинических исследований. Стратегии разработки лекарственных препаратов можно корректировать так, чтобы лучше анализировать результаты испытаний в отношении пожилых людей. Метформин – одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) препарат класса бигуанидов, который используется для лечения сахарного диабета 2 типа. Хотя метформин снижает уровень глюкозы в крови, есть основания полагать, что он имеет многоцелевые, мультиорганные функции. Доклинические исследования показали эффективность метформина для смягчения признаков старения. Учитывая широкое и долгосрочное применение метформина на людях, несколько ретроспективных, сравнительных и метаанализов диабетической популяции, принимавшей метформин, показали интересные результаты. Имеются данные, что метформин может продлить продолжительность жизни и здоровья у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и можно предположить, что метформин является геропротектором, который значительно снижает риск смертности от всех причин, независимо от его влияния на диабет и имеет потенциал для использования среди населения в целом. Сенолитики – это класс препаратов, разработанных для избирательного устранения стареющих клеток из стареющих органов. Разработка сенолитических препаратов является сложной задачей, поскольку отсутствует терапевтическая цель – рецептор, фермент или биохимический путь. На данный момент на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 12 исследований трех сенолитиков, которые находятся на фазе 1 клинических испытаний или на промежуточной фазе1/2. Из них в трех исследованиях, посвященных болезни Альцгеймера, проверяются комбинации дазатиниба и кверцетина. Дазатиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который одобрен для лечения людей с хроническим миелолейкозом. Остальные испытания оценивают физетин. Кверцетин и физетин являются флавоноидными антиоксидантами с доклиническими доказательствами сенолитической эффективности. В обзоре рассмотрены и другие препараты с возможной геропротекторной активностью (сульфорафан, рапамицин, агонисты GLP-1 и др.).