Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №16 (сентябрь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Элафибранор: первое одобрение
Elafibranor: First Approval
Hannah A. Blair
Drugs 2024
Первичный билиарный холангит (ранее известный как первичный билиарный цирроз) - это аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся прогрессирующим разрушением внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к холестазу, циррозу и печеночной недостаточности. Пациенты могут жаловаться на утомляемость или иметь симптомы холестаза (например, зуд, стеаторею) или цирроза (например, портальную гипертензию, асцит). Болезнь преимущественно поражает женщин в возрасте от 30 до 65 лет. Лечение включает урсодезоксихолевую кислоту, обетихолевую кислоту, безафибрат, холестирамин (при зуде), дополнительные жирорастворимые витамины, а при прогрессировании заболевания- трансплантацию печени. Урсодезоксихолевая кислота является терапией первой линии для первичного билиарного холангита, однако от 15 до 40% пациентов не полностью реагируют на это лечение. Элафибранор (IQIRVO) - первый в своем классе агонист рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR) для лечения первичного билиарного холангита и первичного склерозирующего холангита. 10 июня 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило элафибранор для лечения первичного билиарного холангита в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой у взрослых, имеющих неадекватный ответ на урсодезоксихолевую кислоту или в качестве монотерапии у пациентов, не переносящих урсодезоксихолевую кислоту. Рекомендуемая доза элафибранора составляет 80 мг один раз в день, с едой или без нее. Элафибранор значительно улучшил биохимические показатели холестаза у пациентов с первичным билиарным холангитом, участвующих в рандомизированном, двойном слепом, многонациональном испытании фазы 3 ELATIVE. В исследование были включены пациенты в возрасте 18–75 лет с диагнозом первичный билиарный холангит, неадекватным ответом на прием или неприемлемыми нежелательными явлениями при приеме урсодезоксихолевой кислоты. Пациенты были рандомизированы для приема перорального элафибранора 80 мг (108 участников) или плацебо (53 участника) один раз в день. Доля пациентов, достигших биохимического ответа на 52-й неделе, составила 51% в группе элафибранора и 4% в группе плацебо. Элафибранор в целом хорошо переносился пациентами с первичным билиарным холангитом. В исследовании фазы 3 ELATIVE нежелательные явления, связанные с лечением, наблюдались у 39% пациентов, получавших элафибранор и у 40% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были зуд, аномальное увеличение веса, диарея, тошнота и рвота. В конце периода двойного слепого лечения пациенты могли войти в открытое продление, в течение которого они получали элафибранор до 5 дополнительных лет. По результатам исследования сделан вывод, что терапия элафибранором у пациентов с первичным билиарным холангитом вызывает клинически значимый биохимический ответ по сравнению с плацебо.
2. Энсифентрин: первое одобрение
Ensifentrine: First Approval
Susan J. Keam
Drugs 2024
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - распространенное заболевание легких, которое вызывает ограничение потока воздуха в дыхательных путях и затрудняет дыхание. Ее иногда называют эмфиземой или хроническим бронхитом. ХОБЛ может поражать легкие и приводить к их забиванию мокротой. За последние десятилетия стандартное лечение ХОБЛ основывалось на ингаляционных бронходилататорах короткого и длительного действия, антагонистах мускариновых рецепторов длительного действия и ингаляционных кортикостероидах. Хотя многие пациенты с ХОБЛ получают ощутимую пользу от этих методов лечения, улучшения часто скромны, и у большинства пациентов сохраняются симптомы заболевания. Энсифентрин - ингаляционный селективный двойной ингибитор фосфодиэстеразы 3 (PDE3) и фосфодиэстеразы 4 (PDE4), обладающий бронхолитическим и противовоспалительным действием. Он показан для поддерживающего лечения респираторных заболеваний, включая ХОБЛ. Двойное ингибирование ферментов PDE3/4 демонстрирует усиленные или синергетические эффекты по сравнению с ингибированием PDE3 или PDE4 по отдельности, что приводит к эффектам нисходящей сигнализации, включая бронходилатацию, усиление функции ресничек и снижение воспалительной реакции. Из-за этого широкого спектра биологических эффектов ингибиторы PDE3/4 имеют потенциальное терапевтическое применение для ряда обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как ХОБЛ, муковисцидоз и астма. 26 июня 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило ингаляционную суспензию энсифентрина (OHTUVAYRE) для поддерживающего лечения ХОБЛ у взрослых пациентов. Рекомендуемая дозировка ингаляционной суспензии энсифентрина для пациентов с ХОБЛ составляет 3 мг (одна ампула единичной дозы) 2 раза в день, один раз утром и один раз вечером, вводимая путем пероральной ингаляции с использованием стандартного струйного небулайзера с мундштуком, подключенного к воздушному компрессору. Эффективность энсифентрина оценивалась в 4-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследованием фазы 2b в параллельных группах у 403 пациентов с умеренной или тяжелой ХОБЛ, которые не принимали сопутствующую поддерживающую (длительно действующую) терапию бронходилататорами. Субъекты были рандомизированы для получения распыляемой суспензии энсифентрина (0.75, 1.5, 3 или 6 мг) или плацебо два раза в день в течение 4 недель. Дозозависимый ответ был очевиден вплоть до дозы 3 мг, при этом доза 6 мг, по-видимому, не обеспечивала дополнительных эффектов сверх дозы 3 мг. По результатам испытаний сделан вывод, что в клинических исследованиях, продолжавшихся до 4 недель, дважды в день распыляемая суспензия энсифентрина продемонстрировала постоянную и устойчивую бронходилатацию, которая является клинически значимой, уменьшение остаточных объемов и улучшение симптомов ХОБЛ и качества жизни как отдельно, так и в сочетании с другими классами бронходилататоров.
3. Клинические противодиабетические препараты, используемые при болезни Альцгеймера: от основного открытия до терапевтических разработок
Clinical antidiabetic medication used in Alzheimer’s disease: From basic discovery to therapeutics development
Juan Huang et al.
Frontiers in Aging Neuroscience 2023, 15, 1122300
Болезнь Альцгеймера - глобальное хроническое заболевание у взрослых с отложениями бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка как патологическими характеристиками. Клинически картина заболевания проявляется как нарушение когнитивных функций и ухудшение памяти. Это одна из ведущих причин глобальной смертности и наиболее распространенный тип деменции во всем мире. Хотя патология болезни Альцгеймера не до конца изучена, ряд исследований был сосредоточен на центральном метаболизме, включая передачу сигналов инсулина и дисфункцию митохондрий. Гипергликемия является основным фактором риска развитие болезни Альцгеймера, а центральная нервная система также может реагировать на метаболизм глюкозы. Предполагается, что диабетическое состояние может привести к патологии болезни Альцгеймера, запуску каскада процессов, включая воспаление и митохондриальную дисфункцию. Противодиабетические препараты также могут влиять на агрегацию белков, метаболизм и нейровоспаление в головном мозге, что может значительно улучшить память и познавательные способности. Метформин - это бигуанид, который увеличивает поглощение глюкозы, подавляет глюконеогенез в печени и повышает чувствительность к инсулину в тканях. На сегодняшний день данные клинических исследований по использованию метформина при болезни Альцгеймера ограничены, а результаты неубедительны. Было показано, что метформин может значительно улучшать когнитивные функции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В частности, было установлено, что метформин снижает риск развития деменции на 24% по сравнению с пациентами, которые не использовали противодиабетические препараты. В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено значимое положительное влияние метформина на исполнительные функции, а также на память и внимание. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является наиболее важным инкретином для регуляции глюкозы, секретируемым кишечником при приеме пищи. Инкретины и их аналоги выполняют нейропротекторную функцию, поскольку они усиливают пролиферацию клеток, улучшают память и синаптическую пластичность, одновременно уменьшая окислительный стресс, воспаление и образование бета-амилоидных бляшек. Агонисты GLP-1 (лираглутид, семаглутид, ликсисенатид, альбиглутид, дулаглутид и эксенатид) были одобрены для использования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. По результатам слепого клинического исследования с участием 45 пациентов с умеренной болезнью Паркинсона эксенатид значительно улучшил двигательные и когнитивные функции. Двойное слепое клиническое исследование фазы 2 с участием более чем 200 пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что лираглутид защищает от когнитивных нарушений. Другие клинические исследования агонистов GLP-1 при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, включая два клинических исследования фазы 3 для оценки препарата семаглутид при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера, в настоящее время продолжаются. В обзоре рассмотрены и другие классы противодиабетических препаратов, используемых в терапии болезни Альцгеймера (агонисты PPAR-g, ингибиторы DPP4, ингибиторы SGLT2 и др.).
4. Молекулярные и терапевтические мишени для бета-амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера: обзорное исследование
Molecular and Therapeutic Targets for Amyloid-beta Plaques in Alzheimer's Disease: A Review Study
Jaya Thomas et al.
Basic and Clinical Neuroscience 2024, 15(1), 1-26
Болезнь Альцгеймера - это прогрессирующее нейрональное расстройство, которое развивается с возрастом и приводит к снижению когнитивных способностей и навыков мышления. Это нейродегеративное расстройство уже много лет является глобальной проблемой, составляя 60–80 % случаев деменции. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании клеточных и молекулярных изменений, связанных с болезнью Альцгеймера и были определены многочисленные мишени для разработки лекарств от этого заболевания. Бляшки бета-амилоида и нейрофибриллярные клубки являются основными признаками болезни Альцгеймера. Симптоматическое облегчение является единственным возможным лечением, доступным в настоящее время, и препараты, изменяющие течение болезни, имеют первостепенное значение. Разработка лекарств, которые могут ингибировать различные мишени, ответственные за образование бляшек, является потенциальной областью исследований болезни Альцгеймера. Бета-Амилоид - это пептид, который вырабатывается на протяжении всей жизни, в то время как образование бляшек бета-амилоида является нейропатологическим признаком болезни Альцгеймера, стимулируемым синаптической активностью. бета-Секретаза 1 (BACE1) преимущественно находится в областях мозга и, как полагают, является основным детерминантом амилоидоза в центральной нервной системе. BACE1 считается потенциальной мищенью для лечения болезни Альцгеймера, так как это основной фермент, участвующий в каскаде бета-амилоида. Верубецестат (MK-8931) является первым ингибитором BACE1 с хорошей биодоступностью. Клинические испытания фазы 1 показали, что он хорошо переносится и снижает концентрацию бета-амилоидных бляшек в спинномозговой жидкости. В клинических испытаниях фазы 2 основное внимание уделялось проверке когнитивных свойств препарата. Верубецестат не продемонстрировал никаких улучшений в когнитивных способностях пациентов с болезнью Альцгеймера, и клиническое исследование было прекращено. Ланабецестат, пероральный ингибитор BACE1, проходил клинические исследования фазы I, и результаты были удовлетворительными с хорошим профилем метаболизма и переносимости у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. Он также снижал уровни бета-амилоида в спинномозговой жидкости в группе, получавшей лечение. В фазе 2 клинических испытаний, которые были проведены с участием более чем 1400 пациентов, ожидаемым результатом исследования было улучшение когнитивных функций и снижение уровней бета-амилоида в спинномозговой жидкости. Однако испытания пришлось прекратить, поскольку лечение ланабецестатом не достигло первичных конечных точек. Несмотря на неудачи в клинических испытаниях, исследование ингибиторов BACE1 не должно останавливаться. Ингибирование BACE1 вместе с другими мишенями может быть потенциальной стратегией и, вероятно, будет эффективным при болезни Альцгеймера. В обзоре рассмотрены и другие классы физиологически активных соединений для предотвращения образования b-амилоидных бляшек (ингибиторы гамма-секретазы, ингибиторы циклин-зависимых киназ, ингибиторы казеинкиназы 1 и др.).
5. Роль антиоксидантов в рационе питания и их потенциальные механизмы в лечении болезни Альцгеймера
The Role of Dietary Antioxidants and Their Potential Mechanisms in Alzheimer’s Disease Treatment
Emily Knight et al.
Metabolites 2023, 13(3), 438
Болезнь Альцгеймера - многофакторное прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, связанное с когнитивным снижением и характеризующееся бета-амилоидными бляшками и нейрофибриллярными тау-клубками. Поскольку могут пройти годы, прежде чем начало нейродегенерации приведет к развитию снижения когнитивных способностей, болезнь Альцгеймера представляет собой процесс, в котором пораженный человек прогрессирует от нормальной когнитивной функции до легких когнитивных нарушений и наконец деменции. Хотя точная патофизиология заболевания остается неясной, известно, что окислительный стресс играет роль в нейродегенеративном процессе. Поскольку не существует кардинального лечения, антиоксиданты представляют собой потенциальное лечение болезни Альцгеймера из-за их способности модулировать окислительный стресс. Поэтому этот обзор направлен на изучение влияния антиоксидантных добавок и их потенциальных механизмов на когнитивную функцию. Селен является элементом, представляющим интерес для возможного лечения и профилактики болезни Альцгеймера из-за его роли в антиоксидантной защите. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалось влияние добавки селената натрия среди пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера в течение 24 недель. Участники были рандомизированы для потребления либо супранутриентной добавки (10 мг селената натрия; 20 участников), либо питательной добавки (0,32 мг селената натрия; 10 участников), либо плацебо (10 участников) три раза в день. По результатам испытаний не было выявлено существенных когнитивных различий между группами селена и группой плацебо. Хотя механизм потенциальной полезной роли селена при болезни Альцгеймера в настоящее время неясен, будущие исследования могут прояснить роль добавления селена при болезни Альцгеймера. Каротиноиды представляют собой большой класс жирорастворимых пигментных (желтых, оранжевых и красных) молекул, таких как альфа- и бета-каротин, криптоксантин, лютеин, ликопин и зеаксантин. Каротиноиды представляют собой антиоксиданты и могут помочь предотвратить агрегацию и токсичность бета-амилоида. В Японии клиническое исследование показало, что добавление полиненасыщенных жирных кислот, ликопина и гинкго билоба в течение трех лет улучшило когнитивные функции у пожилых людей по сравнению с контрольной группой. Куркумин является компонентом специи куркума, которая получена из растения Curcuma longa. Куркумин обладает противовоспалительными, антиоксидантными и металл-хелатирующими свойствами . Кроме того, несколько доклинических испытаний показывают, что куркумин может ослаблять снижение когнитивных функций, предотвращая образования бета-амилоидных бляшек. 18-месячное рандомизированное клиническое исследование пожилых взрослых без деменции наблюдало улучшение памяти у участников, принимавших куркумин (21 участник) по сравнению с группой плацебо (19 участников). В обзоре приведены данные по влиянию на когнитивные функции и других антиоксидантов (витамин E, коэнзим Q10, розмариновая кислота и др.).
6. Сочетание донепезила и когнитивной тренировки для улучшения результатов лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя: дизайн рандомизированного контролируемого исследования
The combination of donepezil and cognitive training for improving treatment outcomes for alcohol use disorder: Design of a randomized controlled trial
Gihyun Yoon et al.
Contemporary Clinical Trials 2024, 145, 107657
Развитие расстройств, связанных с употреблением алкоголя, является серьезной проблемой общественного здравоохранения и когнитивные нарушения, вызванные алкоголем, участвуют в этом процессе. Эффективность текущих вмешательств остается ограниченной для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя, поэтому разработка новых фармакологических и психосоциальных вмешательств стала основным приоритетом исследований алкоголя. Одним из возможных способов улучшения результатов лечения расстройств, связанного с употреблением алкоголя, может быть устранение когнитивных нарушений, которые особенно распространены на ранней стадии выздоровления и часто сохраняются в течение многих лет. Около 50–80% пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, имеют легкие или тяжелые когнитивные нарушения. Донепезил, ингибитор ацетилхолинэстеразы, в настоящее время одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения деменции типа болезни Альцгеймера. Он также клинически использовался в качестве когнитивного усилителя для лечения когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, памяти и познания при рассеянном склерозе, послеоперационном делирии и делирии, связанном с алкоголем. Поскольку употребление алкоголя в молодом возрасте значительно связано с когнитивной дисфункцией во взрослом возрасте, донепезил может улучшить нейрокогнитивное функционирование у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. В публикации предложен дизайн 13-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, сравнивающего четыре группы по 40 участников в каждой: (1) - донепезил + когнитивная реабилитационная терапия, (2) - только донепезил, (3) - только когнитивная реабилитационная терапия, (4) - плацебо, в качестве потенциальных вмешательств при расстройствах, связанными с употреблением алкоголя. При сравнении этих 4 групп исследование покажет, насколько каждый компонент (донепезил или когнитивная реабилитационная терапия) может синергически улучшить результаты лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя. Во-вторых, это исследование направлено на оценку того, превосходит ли донепезил + когнитивная реабилитационная терапия плацебо в улучшении нейрокогнитивного функционирования. Изначально предполагается, что донепезил + когнитивная реабилитационная терапия превосходит плацебо в улучшении нейрокогнитивного функционирования. В исследование будут включены в общей сложности 160 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 18 до 80 лет. Субъекты будут принимать 5 мг/день донепезила (или плацебо) вечером в течение первых 4 недель, затем 10 мг/день донепезила (или плацебо) вечером до 13 недели. Участники будут получать донепезил в течение 12 недель. Первая доза донепезила будет дана на 1-й неделе, а прием донепезила будет прекращен на 13-й неделе. Статус испытания- это испытание в настоящее время открыто для набора.
7. Могут ли витамины оказать положительное влияние на лечение болезни Паркинсона?
Could Vitamins Have a Positive Impact on the Treatment of Parkinson’s Disease?
Sandeep et al.
Brain Sciences 2023, 13(2), 272
Болезнь Паркинсона - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными и немоторными симптомами, включая галлюцинации. Она занимает второе место по распространенности среди нейродегенеративных заболеваний и поражает в первую очередь отдельных лиц старше 65 лет. Это состояние характеризуется гибелью нейронов Substantia nigra, что приводит к дефициту дофамина в полосатом теле. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур известные как тельца Леви, состоящие в основном из агрегированного белка альфа-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. К моторным симптомам болезни Паркинсона относятся брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность. Витамины хорошо известны своими противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Имеется ряд исследований, что дефицит различных витаминов увеличивает риск возникновения болезни Паркинсона. Поскольку истощение антиоксидантных ферментов и усиление окислительного стресса приводят к началу и прогрессированию патогенеза болезни Паркинсона, добавление витаминов может быть ценным в терапевтической стратегии против болезни Паркинсона. Витамин C (аскорбиновая кислота), обычно содержащийся в цитрусовых, обладает антиоксидантными, противовирусными, антимикробными и противовоспалительными свойствами. Витамин C играет решающую роль в антиоксидантной системе, нейротрансмиссионной модуляции, синаптической потенциации и миелинизации в центральной нервной системе. Неврологические расстройства, такие как атипичный паркинсонизм, имеют сильную корреляцию с дефицитом витамина C. Клинические исследования показали, что у пациентов с сосудистым паркинсонизмом наблюдается дефицит витамина C. Дефицит витамина C прямо связан с риском развития болезни Паркинсона. По результатам клинических испытаний было показано, что аскорбиновая кислота (200 мг) очень эффективна для пожилых пациентов с болезнью Паркинсона. В этом клиническом исследовании авторы предположили, что аскорбиновая кислота значительно улучшает всасывание леводопы (100 мг леводопы и 10 мг карбидопы) у пациентов с болезнью Паркинсона. Поэтому комбинированная терапия аскорбиновой кислотой с леводопой может дать лучший результат, чем лечение только одним препаратом. Витамин B6 и его метаболиты играют жизненно важную роль в различных метаболических процессах, включая антиоксидантный эффект, нейротрансмиттерный и аминокислотный метаболизм, синтез белка и полиаминов, метаболизм липидов и углеводов, эритропоэз и митохондриальную функцию. Исследование случай-контроль в Японии с участием 249 пациентов с болезнью Паркинсона и 368 здоровых лиц показало, что низкое потребление витамина B6 в рационе коррелирует с повышенным риском болезни Паркинсона. В соответствии с этими результатами популяционное когортное исследование 5289 участников старше 55 лет в Роттердаме продемонстрировало, что высокое потребление витамина B6 в рационе связано со значительным снижением риска болезни Паркинсона. Эти доказательства указывают на то, что потребление витамина B6 может оказывать нейропротекторное действие против болезни Паркинсона. В обзоре рассмотрено применение и других витаминов для терапии болезни Паркинсона (витамины A, E, D и др.).
8. Терапевтический потенциал стильбенов при нейропсихиатрических и неврологических расстройствах: комплексный обзор доклинических и клинических данных
Therapeutic potential of stilbenes in neuropsychiatric and neurological disorders: A comprehensive review of preclinical and clinical evidence
Katarzyna Socala et al.
Phytotherapy Research 2024, 38, 1400–1461
Расстройства центральной нервной системы (ЦНС) являются сложными и многофакторными состояниями, которые, по-видимому, требуют комплексных терапевтических подходов; поэтому поиск многоцелевых лигандов, модулирующих сеть взаимодействующих мишеней, все чаще признается перспективной терапевтической стратегией при заболеваниях ЦНС. Ожидается, что нейропсихиатрические расстройства станут ведущей проблемой здравоохранения в ближайшем будущем, что подчеркивает исключительную необходимость в разработке новых эффективных терапевтических средств для их лечения. В последние годы в программах по поиску лекарств для различных заболеваний ЦНС наблюдается сдвиг парадигмы от одноцелевых к многоцелевым препаратам. Стильбены, среди которых наибольшее внимание привлекает ресвератрол, являются примером многоцелевых соединений с многообещающим терапевтическим потенциалом для широкого спектра нейропсихиатрических и неврологических состояний. Основная химическая структура стильбенов имеет 1,2-дифенилэтиленовое ядро, состоящий из 14 атомов углерода, в котором непредельный этиленовый мостик связывает два фенильных кольца. Ресвератрол и другие стильбены являются прекрасными примерами соединений с внутренней многоцелевой активностью, которые привлекли большой интерес как возможные потенциальные кандидаты для лечения неврологических и нейропсихиатрических расстройств. Они также представляют ценный источник новых структур в процессе разработки новых лекарственных препаратов. Недавние работы подтвердили нейропротекторную активность ресвератрола против нейродегенеративных заболеваний. Пациенты с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера получали лечение ресвератролом в течение 52 недель в дозе 1 г два раза в день перорально. По результатам испытаний сделан вывод, что ресвератрол модулирует нейровоспаление и может быть пригоден для лечения или профилактики психических расстройств. Несколько двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований также выявили нейропротекторный потенциал ресвератрола. В одном из них было обнаружено, что однократные пероральные дозы (250 и 500 мг) ресвератрола демонстрируют дозозависимое увеличение мозгового кровотока, хотя это не влияет на когнитивные способности здоровых людей. Полидатин- это природный стильбеноидный полифенол, который является глюкозидным производным ресвератрола с улучшенной биодоступностью. Он обладает потенциальной биологической активностью преимущественно посредством модуляции основных сигнальных путей, вовлеченных в воспаление, окислительный стресс и апоптоз. Терапевтические и защитные эффекты полидатина в основном обусловлены его противовоспалительной, антиоксидантной и антиапоптотической активностью, которые у него более выражены, чем у ресвератрола. Имеется ряд работ, свидетельствующих об эффективности полидатина против нейродегенеративных заболеваний. Исследования выявили терапевтические и защитные эффекты полидатина против болезни Паркинсона, внутричерепного кровоизлияния, церебральной ишемии, геморрагического шока, спинномозговой травмы, деменции и черепно-мозговой травмы. В обзоре рассмотрены и другие стильбены, обладающие нейропротекторным потенциалом (пицеатаннол, птеростильбен, тетрагидроксистильбенгликозид и др.).
9. Разработка агонистов PPARg для лечения нейровоспалительных и нейродегенеративных заболеваний: лериглитазон как перспективный кандидат
Development of PPARg Agonists for the Treatment of Neuroinflammatory and Neurodegenerative Diseases: Leriglitazone as a Promising Candidate
Pilar Pizcueta et al.
International Journal of Molecular Sciences 2023, 24, 3201
Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARg), представляют собой группу лиганд-активируемых транскрипционных факторов, принадлежащих к суперсемейству ядерных рецепторов, которые экспрессируются повсеместно во всем организме человека. Все больше данных свидетельствуют о том, что эти рецепторы играют важную роль в физиологических процессах в центральной нервной системе (ЦНС) и участвуют в клеточном метаболизме и восстановлении. Повреждение клеток, вызванное острым повреждением мозга и долгосрочными нейродегенеративными расстройствами, связано с изменениями этих метаболических процессов, приводящих к митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу и нейровоспалению. Агонисты PPARg продемонстрировали потенциал для эффективного лечения заболеваний ЦНС в доклинических моделях, но на сегодняшний день большинство препаратов не проявили эффективности в клинических испытаниях нейродегенеративных заболеваний. Тиазолидиндионы, также называемые глитазонами, представляют собой синтетические агонисты PPARg. Они являются высокоаффинными лигандами для PPARg и мощными сенсибилизаторами инсулина, и поэтому используются в качестве пероральных гипогликемических средств для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Агонисты PPARg также имеют потенциал для ограничения риска развития повреждений головного мозга, поскольку PPARg служат главным регулятором цитопротекторных реакций на стресс. Лериглитазон - это новый, проникающий через гематоэнцефалический барьер агонист PPARg, который разрабатывается для лечения заболеваний ЦНС. Учитывая нейропротекторный потенциал лечения PPARg и способность лериглитазона проходить через гематоэнцефалический барьер, лериглитазон был исследован как новый терапевтический вариант для пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Эффективность лериглитазона изучалась в клиническом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом 96-недельном исследовании фазы 2/3 ADVANCE. В испытании принимали участие 116 пациентов с диагнозом адренолейкодистрофии. Адренолейкодистрофия - это сцепленное с X-хромосомой, редкое наследственное нейродегенеративное заболевание, возникающее в результате потери функции кодируемого белка ALD. Участники были рандомизированы в соотношении 2:1 (77 в группу лериглитазона и 39 в группу плацебо). Лериглитазон в целом хорошо переносился, и результаты этого клинического исследования показали, что препарат снижает прогрессирование церебральных поражений. Еще в одном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании лериглитазона принимали участие пациенты с атаксией Фридрейха. Атаксия Фридрейха - это аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, характеризующееся неврологическими нарушениями, гипертрофической кардиомиопатией, скелетными аномалиями и непереносимостью углеводов. В исследование было включено 39 пациентов в возрасте 12–60 лет (средний возраст 24 года; 43,6% женщин; среднее время с момента появления симптомов 10,5 лет). 26 пациентов получали лериглитазон (20 завершили) и 13 получали плацебо (12 завершили). В целом доклинические и клинические исследования подтверждают, что лериглитазон может быть использован в качестве возможного лечения как атаксии Фридрейха, так и других нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний.
10. Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера: преодоление барьера памяти
Pathogenesis, diagnostics, and therapeutics for Alzheimer’s disease: Breaking the memory barrier
Pushpa Tryphena Kamatham et al.
Ageing Research Reviews 2024, 101, 102481
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции и составляет примерно 60–80 % всех случаев деменции. Это прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, которое в первую очередь поражает пожилых людей, хотя могут встречаться и ранние формы заболевания. Болезнь Альцгеймера характеризуется постепенной потерей когнитивных функций, включая снижение памяти, нарушение мышления и изменения в поведении. Эти симптомы значительно влияют на способность человека выполнять повседневные действия и в конечном итоге приводят к полной потере независимости. Болезнь Альцгеймера представляет собой серьезную глобальную проблему для здоровья как отдельных лиц, так и общества в целом. Распространенность болезни Альцгеймера быстро растет, что обусловлено старением населения и увеличением продолжительности жизни. Понимание основного патогенеза болезни Альцгеймера имеет решающее значение для разработки эффективных диагностических инструментов и терапевтических вмешательств. Прогресс в этой области может привести к более ранней и точной диагностике, позволяя людям быстрее получать надлежащую помощь и поддержку. Патологически болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением бляшек амилоида-b и нейрофибриллярных клубков в областях, связанных с познанием. В обзоре подробно рассмотрены различные гипотезы возникновения и патологии болезни Альцгеймера (гипотеза бета-амилоида, тау-белок и нейрофибриллярные клубки, нейровоспаление и др.). Болезнь Альцгеймера является сложным нейродегенеративным расстройством, и разработка эффективных терапевтических стратегий имеет решающее значение для управления симптомами, замедления прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни у лиц с болезнью Альцгеймера. Учитывая сложную природу патологии болезни Альцгеймера, изучаются комбинированные терапии, которые нацелены на несколько аспектов заболевания. Комбинации препаратов с различными механизмами действия могут иметь синергетический эффект и обеспечивать большую терапевтическую пользу. Ладостигил (TV-3326) представляет собой нейропротекторный препарат, который используется для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. Он действует как обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, а также необратимый ингибитор моноаминоксидазы B и объединяет в своей молекуле два фармакофора, взятых из уже известных препаратов- ривастигмина и разагилина. Препарат также демонстрирует антиоксидантное и противовоспалительное действие, включая регуляцию белка-предшественника бета-амилоида. Трамипросат представляет собой низкомолекулярное аминосульфонатное соединение, принимаемое перорально. Он вызывает стабилизацию мономеров бета-амилоида, тем самым уменьшая агрегацию олигомерного и фибриллярного (бляшек) бета-амилоида. Ингибирование образования и удлинения олигомеров обеспечивает нейропротекцию против индуцированного последующего отложения бета-амилоида. Механизмы действия трамипросата включают воздействие на амилоид, а также противовоспалительный эффект, как было продемонстрировано у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Молекулярная структура трамипросата подобна структуре нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и действует как ее функциональный агонист. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями применение трамипросата в течение 1 года показало значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для терапии болезни Альцгеймера (семагацестат, таренфлурбил, метиленовый синий и др.).