Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №13 (июнь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Бердазимер гель для местного применения, 10,3%: первое одобрение
Berdazimer Topical Gel, 10.3%: First Approval
Susan J. Keam
Drugs 2024, 84, 363–368
Контагиозный моллюск (Molluscum contagiosum) - высококонтагиозное вирусное заболевание, кожная инфекция, вызванная ДНК-поксвирусом, является одним из пяти наиболее распространенных кожных заболеваний в мире. Оно занимает третье место по распространенности среди вирусных инфекций кожи у детей. Наиболее часто инфекция возникает у детей в возрасте от одного до десяти лет. Бердазимер гель, 10,3% (SB206 ) – препарат, выделяющий оксид азота, исследуется как главная терапия для лечения контагиозного моллюска. Препарат включает 2 компонента - бердазимер натрия (гель) и гидрогель, действующий как донор протонов и способствующий выделению оксида азота из макромолекулы бердазимера натрия (состоит из полисилоксановой основной цепи с ковалентно связанным донором оксида азота N-диазениумдиолата). Оксид азота - это небольшая эндогенная молекула, обеспечивающая локализованный иммунитет против инфекционных организмов, действуя как кратковременный иммуномодулятор и как прямой противомикробный препарат широкого спектра действия. Оксид азота обладает активностью в отношении бактерий, дрожжей, грибов и вирусов, в том числе контагиозного моллюска, вируса папилломы человека и Herpesviridae человека и, следовательно, имеет потенциал для противовирусной терапии местного применения. Оксид азота стабильно выделяется и нацелен на кожу, что сводит к минимуму его системное воздействие. Бердазимер, вероятно, оказывает свое противовирусное действие на контагиозный моллюск через нитрозилирование белка. 5 января 2024 г. бердазимер гель, 10,3% был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для местного лечения контагиозного моллюска у взрослых и педиатрических пациенты в возрасте 1 года и старше. Рандомизированное клиническое исследование 3 фазы с участием 891 пациента с контагиозным моллюском обнаружило более высокий полный клиренс поражения у пациентов, получавшими лечение гелем бердазимера по сравнению с наполнителем (32,4% против 19,7%). Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы бердазимера или наполнителя. Нежелательные явления, включая боль в месте нанесения и эритему, имели легкую и среднюю степень тяжести. По результатам испытаний сделан вывод, что препарат демонстрирует высокую эффективность и безопасность у пациентов с контагиозным моллюском в возрасте 6 месяцев и старше.
2. Ресметиром - первый одобренный препарат для лечения метаболических дисфункций, связанных со стеатогепатитом: испытания, возможности и проблемы
Resmetirom, the first approved drug for the management of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: Trials, opportunities, and challenges
Editorial
Metabolism 2024, 154, 155835
Неалкогольный стеатогепатит, также известный как стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией, представляет собой прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся наличием 5% или более стеатоза печени с гепатоцеллюлярным повреждением и воспалением. Ресметиром, продаваемый под торговой маркой Rezdiffra, представляет собой препарат, используемый для лечения нецирротического неалкогольного стеатогепатита. Это пероральный агонист b-рецептора гормона щитовидной железы. Ресметиром показан в сочетании с диетой и физическими упражнениями для лечения взрослых с нецирротическим неалкогольным стеатогепатитом с фиброзом печени от умеренной до выраженной стадии (соответствует стадиям фиброза от F2 до F3). 14 марта 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита. В ходе клинического исследования 3 фазы было обнаружено, что он эффективен для лечения нецирротического неалкогольного стеатогепатита и улучшения фиброза печени. В 54-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 888 участников были случайным образом распределены на получение одного из следующих препаратов: плацебо (294 участника); 80 мг ресметирома (298 участников); или 100 мг ресметирома (296 участников); один раз в день в дополнение к стандартному лечению нецирротического неалкогольного стеатогепатита, которое включает консультирование по здоровому питанию и физическим упражнениям. Пациенты были в возрасте 18 лет и старше, которые имели по крайней мере три из пяти метаболических факторов риска, в соответствии с модифицированной версией критериев Международного диабетического фонда для метаболического синдрома. По крайней мере, 50% от общего числа участников должны были иметь стадию фиброза F3. Не более 15% от общего числа зачисленных могли иметь стадию фиброза F1, прежде всего F1B (стадия умеренного фиброза, только перицентральная область) и не более 3% от общего числа зачисленных могли иметь стадию фиброза F1A или F1C. Разрешение неалкогольного стеатогепатита без ухудшения фиброза было достигнуто у значительно большего числа пациентов, получавших ресметиром, чем у тех, кто получал плацебо (25,9% в группе 80 мг и 29,9% в группе 100 мг по сравнению с 9,7% в группе плацебо). Улучшение фиброза, по крайней мере, на одну стадию без ухудшения показателя активности жировой болезни печени было также достигнуто у значительно большего числа пациентов, получавших ресметиром, чем у тех, кто получал плацебо (24,2% в группе 80 мг и 25,9% в группе 100 мг) против 14,2% в группе плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений была примерно одинаковой во всех группах исследования: 10,9% в группе ресметирома 80 мг, 12,7% в группе ресметирома 100 мг и 11,5% в группе плацебо. По итогам испытаний сделан вывод, что ресметиром в дозах как 80 мг, так и 100 мг превосходил плацебо как в отношении разрешения неалкогольного стеатогепатита, так и улучшения фиброза печени по крайней мере на одну стадию.
3. Обзор разработки лекарств против болезни Альцгеймера: подходы, проблемы и перспективы
Review on anti-alzheimer drug development: approaches, challenges and perspectives
Abdallah E. Abdallah
RSC Advances, 2024, 14, 11057-11088
Болезнь Альцгеймера - необратимое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызывающее поражение нейронов головного мозга и неспособность пострадавшего человека заниматься нормальной повседневной деятельностью. Болезнь вызывает когнитивные нарушения, поведенческие дефекты, психологические расстройства, потерю памяти и нарушения повседневной деятельности, такие как прием пищи, питье, чтение, письмо, ходьба, общение и т.д. Это существенно влияет не только на жизнь пациентов, но и на жизнь их семьи. Этиология болезни Альцгеймера до сих пор до конца не изучена. В обзоре подробно рассмотрен и проанализирован обширный материал по основным терапевтическим мишеням и препаратам для терапии болезни Альцгеймера. Метрифонат - необратимый ингибитор холинэстеразы длительного действия, первоначально использовавшийся для лечения шистосомоза. Его способность усиливать холинергическую нейротрансмиссию в центральной нервной системе привела к клиническим испытаниям для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Хотя при кратковременном применении в качестве антигельминтного средства наблюдалась низкая частота серьезных побочных эффектов, в исследованиях лечения болезнью Альцгеймера, продолжавшихся более 6 месяцев, у 20 пациентов наблюдался паралич дыхания и проблемы с нервно-мышечной передачей. Эти результаты привели к остановке испытаний метрифоната при болезни Альцгеймера. Цилостазол, представляющий из себя производное хинолина, является селективным ингибитором фосфодиэстеразы 3 (PDE3). Ряд исследований свидетельствует о том, что цилостазол подавлял прогрессирование снижения когнитивных функций у пациентов с легкими когнитивными нарушениями или стабильной болезнью Альцгеймера, получавших ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Клиническое пилотное исследование, включавшее 101 пациента с болезнью Альцгеймера и бессимптомным лакунарным инфарктом, показало, что комбинированная терапия цилостазолом и галантамином значительно улучшила гериатрическую шкалу депрессии, а также поведенческие и психологические симптомы деменции, а 6-месячная монотерапия цилостазолом значительно улучшила гериатрическую шкалу депрессии. Для изучения этих эффектов в более широком масштабе продолжаются рандомизированные плацебо-контролируемые исследования цилостазола фазы 2 для пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Ланабецестат (LY3314814, AZD3293) является одновременным ингибитором ферментов b-секретазы 1 (BACE1) и b-секретазы 2 (BACE2). Результаты клинических исследований фазы 1 продемонстрировали, что ланабецестат в целом безопасен и хорошо переносится, одновременно показывая значительное снижение уровней амилоида-b в плазме и спинномозговой жидкости. Однако результаты испытаний фазы 3 показали, что лечение ланабецестатом не замедляло когнитивное/функциональное снижение или не изменяло прогрессирование заболевания. Обзор будет полезен исследователям, работающим в области химии и биохимии физиологически активных соединений.
4. Болезнь Альцгеймера и нейровоспаление: будут ли новые лекарства в клинических испытаниях прокладывать путь к многоцелевой терапии?
Alzheimer’s disease and neuroinflammation: will new drugs in clinical trials pave the way to a multi-target therapy?
Daniela Melchiorri et al.
Frontiers in Pharmacology 2023, 14, 1196413
Болезнь Альцгеймера представляет собой разновидность прогрессирующего и необратимого нейродегенеративного неизлечимого заболевания головного мозга у пожилых людей. Симптомы болезни Альцгеймера характеризуется прогрессирующей потерей памяти, когнитивными нарушениями и тяжелыми поведенческими отклонениями. Два основных патологических признака этого заболевания представляют собой b-амилоидные бляшки и клубки гиперфосфорилированного тау-белка. Современные препараты для лечения болезни Альцгеймера могут замедлить прогрессирование заболевания и облегчить симптомы, но они не могут в конечном итоге вылечить болезнь. Ряд исследований указывает на то, что нейровоспаление может служить независимым фактором при болезни Альцгеймера. Хроническое воспаление является результатом дисбаланса функционирования провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Поэтому модуляция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов играет ключевую роль в патологии болезни Альцгеймера. Таким образом, являясь одним из главных факторов этиологии болезни Альцгеймера, нейровоспаление привлекает внимание исследователей к разработке различных лекарств в рамках клинических испытаний, направленных на воспалительные молекулы. Нефламапимод (ранее называвшийся VX-745) является селективным ингибитором треониновой протеинкиназы p38 MAPK, «киназы стресса», которая считается мишенью лекарственного средства при заболеваниях ЦНС. В рандомизированном клиническом исследовании фазы 2 сравнивались две дозы нефламапимода, 40 мг или 125 мг, вводимые перорально в течение шести недель 16 пациентам с клиническим диагнозом легкое когнитивное расстройство. В исследовании оценивали влияние на безопасность и амилоидную нагрузку в головном мозге. Нефламапимод не вызывал серьезных побочных эффектов и, как сообщалось, демонстрировал сигналы как в отношении удаления амилоида, так и в отношении когнитивных функций. Соединение NE3107 (ранее HE3286) представляет собой производное андростентриола, полученное из человеческого организма, и действует как противовоспалительный сенсибилизатор инсулина. Положительные результаты исследования NE3107 на фазе 2 были представлены в декабре 2022 года. У пациентов, получавших NE3107, наблюдалось улучшение когнитивных функций без каких-либо побочных эффектов. На сегодняшний день эффективность NE3107 оценивается в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 при легкой и умеренной болезни Альцгеймера. Барицитиниб является ингибитором Янус-киназы (JAK), одобренный для лечения ревматоидного артрита, тяжелой формы COVID-19, атопического дерматита и используется при очаговой алопеции. В декабре 2022 г. начались клинические испытания барицитиниба на пациентах с риском развития болезни Альцгеймера или бокового амиотрофического склероза. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других противовоспалительных терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера (эдикотиниб, монтелукаст, леналидомид и др.).
5. Митохондрии: многообещающая конвергентная мишень для лечения бокового амиотрофического склероза
Mitochondria: A Promising Convergent Target for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Teresa Cunha-Oliveira et al.
Cells 2024, 13, 248
Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига или болезнь Шарко - разрушительное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей двигательных нейронов, для которой текущие возможности лечения ограничены и в первую очередь направлены на устранение симптомов. Боковой амиотрофический склероз характеризуется прогрессирующей дегенерацией обоих верхних мотонейронов в коре головного мозга и нижних мотонейронов ствола головного мозга и спинного мозга. Эта дегенерация провоцирует мышечную слабость, которая постепенно перерастает в мышечную атрофию и паралич, который в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности и смерти. Митохондрии - это высокодинамичные органеллы, жизненно важные для нормального клеточного метаболизма, которые участвуют в разнообразных клеточных функциях, включая энергетический метаболизм, гомеостаз кальция, окислительно-восстановительную регуляция и механизмы гибели клеток. Митохондриальная дисфункция, включающая биоэнергетический дефицит, окислительный стресс и нарушение метаболизма кальция, играют ключевую роль в каскаде событий, которые в конечном итоге приводит к гибели двигательных нейронов при боковом амиотрофическом склерозе. Доказательства, полученные в ходе доклинических исследований на моделях, и клинические испытания подчеркивают значимость митохондриальных аномалий при этой разрушительной болезни. Потенциал митохондрий как терапевтической мишени при боковом амиотрофическом склерозе многогранен и включает в себя восстановление энергетического баланса, ослабление окислительного стресса, регулирование гомеостаза кальция и улучшение митохондриальной динамики. Дихлорацетат, исследованный при различных нейродегенеративных заболеваниях, представляет собой альтернативный подход к косвенному усилению функции митохондрий. Он является ингибитором киназы пируватдегидрогеназы и увеличивает скорость окисления глюкозы. Ряд исследований подтверждает нейропротекторные свойства дихлорацетата, в числе которых - ослабление окислительного стресса, уменьшение нейровоспаления, улучшение динамики митохондрий и снижение содержания b-амилоида. Однако рандомизированное контролируемое клиническое исследование с приемом дихлорацетата (25 мг/кг/день) было прекращено из-за сильной периферической нейротоксичности препарата. Поскольку нарушения энергетического обмена и митохондриальная дисфункция являются важными патологическими механизмами при различных неврологических расстройствах, необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования этого препарата. Эдаравон (MCI-186) первоначально был одобрен для лечения острого ишемического инсульта и благодаря своему антиоксидантному и противовоспалительному действию использовался в клинической практике для лечения острой ишемии головного мозга и бокового амиотрофического склероза. В мае 2017 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) разрешило использовать эдаравон для лечения бокового амиотропического склероза. Клиническое исследование с участием 137 пациентов с боковым амиотропическим склерозом показало, что прием эдаравона сопровождается замедлением темпа снижения уровня функциональной активности и качества жизни при условии его раннего введения в курс терапии бокового амиотрофического склероза. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения бокового амиотрофического склероза, использующих митохондрии как терапевтическую мишень (N-ацетил-L-цистеин, мелатонин, разагилин и др.).
6. Амброксол: потенциальное лекарство против нейродегенерации
Ambroxol: A potential therapeutics against neurodegeneration
Prajwal Dhanve et al.
Health Sciences Review 2023, 7, 100096
Болезнь Паркинсона является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием и характеризуется стремительным ростом. Когнитивные нарушения часто встречаются при болезни Паркинсона и оказывают существенное влияние на качество жизни. Типичными признаками болезни Паркинсона являются тремор покоя, скованность, неустойчивость позы, брадикинезия и утомляемость. Агрегация белка а-синуклеина в коре и подкорке головного мозга является патологическим признаком болезни Паркинсона. Амброксол - лекарственное средство, стимулирующее мукоцилиарную активность и оказывающее отхаркивающее действие. Препарат используется в клинической практике уже более 30 лет и в настоящее время является одним из наиболее широко используемых препаратов при лечении острых и хронических заболеваний дыхательных путей. Помимо муколитического эффекта амброксол обладает антиоксидантными, противовоспалительными и обезболивающими свойствами, а также снижает количество провоспалительных цитокинов в головном мозге. Он проникает через гематоэнцефалический барьер и может оказывать нейропротекторное действие при болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Гоше, нейровоспалении и повреждении спинного мозга. В одноцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 2 фазы участвовали 75 человек. Участники испытания соответствовали следующим критериям включения: 1) возраст старше 50 лет; 2) болезнь Паркинсона с диагнозом, установленным более чем за 1 год до начала деменции; 3) легкая до умеренной степени деменция. Пациенты были рандомизированы на группы с высокими дозами амброксола (1050 мг/день), низкими дозами (525 мг/день) или группы плацебо в соотношении 1:1:1 в блоках по шесть участников. Амброксол в целом хорошо переносился. Основной профиль безопасности включает головную боль, головокружение, тахикардию, приливы, тошноту, рвоту, диарею и боль в животе в качестве побочных эффектов. По результатам испытаний сделан вывод, что использование амброксола при деменции при болезни Паркинсона может ускорить потенциальное модифицирующее заболевание лечение. Нейровоспаление является существенным фактором в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Имеются данные, что амброксол может снижать уровни провоспалительных цитокинов и таким образом уменьшать нейровоспаление. Двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования на людях с острым фарингитом установили, что терапия амброксолом обеспечивает облегчение боли. Таким образом, амброксол потенциально может стать клинически полезным анальгетиком с приемлемым профилем терапевтической безопасности. В обзоре также рассмотрены данные применения амброксола и при других нейродегенеративных заболеваниях (боковой амиотрофический склероз, болезнь Гоше и болезнь Альцгеймера).
7. Вторая жизнь ингибиторов МАО? От заболеваний ЦНС к противораковой терапии
A second life for MAO inhibitors? From CNS diseases to anticancer therapy
Sabina Sblano et al.
European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 267, 116180
Моноаминоксидазы (МАО) - ферменты млекопитающих, которые катализируют окислительное дезаминирование эндогенных и пищевых моноаминов, играя ключевую роль в регуляции уровня моноаминовых нейротрансмиттеров. Эти ферменты существуют в двух изоформах, а именно МАО А и МАО В, которые присутствуют во всех типах клеток, но в основном экспрессируются в нейрональных клетках и астроцитах. МАО А преобладает в желудочно-кишечном тракте, легких, печени и плаценте, тогда как тромбоциты содержат исключительно МАО В. Моноаминооксидаза МАО А катализирует метаболизм серотонина, норадреналина и дофамина, тогда как МАО В преимущественно катализирует метаболизм бензиламина, фенэтиламина и других катехоламинов. По метаболической роли эти ферменты были позиционированы как потенциальные лекарственные средства для лечения различных заболеваний, особенно неврологических расстройств. Селективные ингибиторы МАО А представляют собой препараты для лечения депрессии, в то время как селективные ингибиторы МАО В используются в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии к L-допе при болезни Паркинсона. Ряд исследований предполагает, что МАО А может играть важную роль в росте, миграции и метастазировании различных типов рака, особенно при опухолях с высокой степенью злокачественности. Исходя из этого использование МАО как мишеней для лекарств может представлять собой терапевтический подход к лечению злокачественных новообразований. Рак является второй по значимости причиной смертности в мире. Хотя клиническая практика в онкологии достигла значительных успехов, необходимы дальнейшие исследования для совершенствования эффективности и безопасности зарегистрированных схем химиотерапии. Недавние исследования на доклинических моделях показали, что МАО А влияет на рост и метастазирование рака простаты. Фенелзин является мощным неселективным и необратимым ингибитором МАО А и МАО В и используется в качестве антидепрессанта, который действует путем восстановления баланса нейромедиаторов в головном мозге. В рандомизированном клиническом исследовании 20 пациентов с рецидивирующим кастрат-чувствительным раком предстательной железы получали активное лечение фенелзином. Фенелзин назначался перорально, начиная с 1-го дня 1-го цикла, каждый цикл состоял из 28 дней. График повышения дозы был принят в течение первых 2 недель лечения для достижения целевой дозы 30 мг два раза в день (всего 60 мг/день). Всего 20 пациентам было проведено 244 цикла приема фенелзина, целевая доза 60 мг/сут была достигнута у 18 пациентов. Средняя продолжительность лечения составила 326 дней (диапазон 40–954 дня). По результатам испытания был сделан вывод, что фенелзин продемонстрировал эффективность у пациентов с рецидивирующим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы. Терапия с использованием ингибиторов МАО может стать новым направлением лечения пациентов с рецидивирующим раком простаты.
8. Новые терапевтические агенты и последние достижения в перепрофилировании лекарств для болезни Альцгеймера
Emerging therapeutics agents and recent advances in drug repurposing for Alzheimer’s disease
Neha, Suhel Parvez
Ageing Research Reviews 2023, 85, 101815
Болезнь Альцгеймера - нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной формой амнестической деменции у пожилых людей. Патофизиологию болезни Альцгеймера наиболее часто объясняют агрегацией бляшек амилоида-b и гиперфосфорилированием тау-белков. Эти нейродегенеративные процессы приводят к синаптической токсичности, нейровоспалению и снижению когнитивных функций. Лечение болезни Альцгеймера первоначально было сосредоточено на неспецифических усилении перфузии головного мозга и активности нейронов при помощи таких препаратов как пирацетам, дигидроэрготоксин и пиритинол. Последующие препараты были направлены на исправление дисбаланса нейромедиаторов, вызванного нейродегенерацией в мозгу. Например, антихолинэстеразные препараты, такие как такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил повышают уровень ацетилхолина в коре головного мозга, а антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин, защищают нейроны от избыточной активности глутамата. Фасудил, ранее известный как HA1077 или AT-877, является ингибитором Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) и вазодилататором. Он был использовался первоначально как антагонист кальция, отличающийся от ранее известных блокаторов входа кальция, таких как верапамил, дилтиазем и никардипин тем, что мог предотвращать сокращения артерий в тех условиях, когда другие блокаторы кальциевых каналов не работали. Фасудил был первым ингибитором ROCK, клинически одобренным для безопасного метода профилактики и лечения спазма сосудов головного мозга после субарахноидальных кровоизлияний, а также для предотвращения потери интеллекта и памяти, наблюдаемого у пациентов с инсультом и у пожилых. Дозы, используемые в клинических испытаниях для перорального состава, варьируются от 20 до 80 мг три раза в день, а для внутривенного - 30 мг три раза в день. В одном клиническом исследовании у двух пациентов с деменцией с блуждающими симптомами периодическое лечение фасудилом в дозе 30–60 мг/день улучшило симптомы блуждающих состояний. Телмисартан - антагонист рецепторов ангиотензина II, используемый для лечения повышенного артериального давления и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с хронической гипертонией. Он также оказывает антиоксидантное действие, уменьшает нейровоспаление и улучшает клиренс амилоида-b. В рандомизированном клиническом исследовании участвуют 150 человек с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, подтвержденным данными МРТ, соответствующими этому диагнозу. Участники принимают годовой курс 40 или 80 мг телмисартана или, в качестве сравнения, 2, 4 или 8 мг в день антигипертензивного препарата-ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла. Первичным результатом, помимо безопасности, является увеличение желудочков по данным МРТ, чтобы оценить, замедляет ли телмисартан атрофию головного мозга. В настоящее время исследование продолжается. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других перепрофилированных препаратов для лечения болезни Альцгеймера (тамибаротен, дазатиниб, суворексант и др.).
9. Влияние антипсихотиков на когнитивные функции при шизофрении- текущий повествовательный обзор
The Effect of Antipsychotics on Cognition in Schizophrenia- A Current Narrative Review
Petru Fabian Lungu et al.
Brain Sciences 2024, 14(4), 359
Шизофрения - сложное и тяжелое психическое расстройство, нарушающее нормальный процесс обработки информации в мозгу. Фармакологический стандарт медицинской помощи при лечении шизофрении основывается на применении антипсихотиков, которые являются единственными адекватными препаратами для лечения этого заболевания. Однако эти вещества имеют многочисленные побочные эффекты, особенно экстрапирамидные и проблемы с обменом веществ. Антипсихотические препараты первого поколения блокируют дофаминовые D2-рецепторы, и неселективный характер этих препаратов может привести к различным побочным эффектам у пациентов. В отличие от них антипсихотические препараты второго поколения избирательно блокируют дофаминовые D2-рецепторы и рецепторы серотонина 5-HT2A, что делает их наиболее часто назначаемыми лекарствами для лечения шизофрении. Когнитивные дисфункции, как установлено, являются основным признаком шизофрении, который проявляется у 75% пациентов с шизофренией. По степени тяжести нарушения познавательных способностей варьируют от легкого дефицита до выраженных признаков. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что когнитивный дефицит возникает до постановки диагноза шизофрении и является предшественником деградации функциональных способностей, таких как род занятий и социальные функции. В обзоре подробно рассмотрены эффекты воздействия антипсихотиков на когнитивные области, затронутык шизофренией. Луразидон - один из новейших атипичных антипсихотиков, обладающий более эффективным действием и имеющий другой рецепторный профиль, чем у антипсихотиков первого поколения. С одной стороны, эта молекула имеет высокое сродство к рецепторам серотонина 5HT-2A и дофамина D2, которые считаются ответственными за антипсихотическое действие. С другой стороны, она имеет сильное сродство к рецепторам 5НТ-7, которые должны оказать благоприятное влияние на настроение, когнитивные функции и регуляцию сна. Кроме того, луразидон демонстрирует умеренную аффинность к рецепторам серотонина 5HT-1A и адренергическим а2-рецепторов, что способствует положительному влиянию на когнитивные функции. Что касается профиля переносимости, этот препарат демонстрирует низкое сродство к H1 и M1 рецепторам, что приводит к снижению риска увеличения веса, метаболических изменений, седации, антихолинергических побочных эффектов, такие как сухость во рту и запор. В настоящее время луразидон используется для лечения шизофрении, а также применяется при лечении биполярной депрессии. Эффективность луразидона для лечения острого рецидива шизофрении была продемонстрирована в нескольких многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных слепых 6-недельных клинических исследованиях в дозах 40-160 мг в сутки. Статистически значимые отличия от группы плацебо были зарегистрированы уже на 4-й день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определённому вторичному показателю эффективности - показателю шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания. В результате, благодаря своим фармакологическим характеристикам, луразидон считается одним из наиболее хорошо переносимых антипсихотическим препаратом и рекомендуется для использования у пациентов с шизофренией и другими различными сопутствующими заболеваниями. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения шизофрении (рисперидон, амисульприд, кветиапин и др.).
10. Текущий статус пероральных эффектов лечения, модифицирующих заболевания, на когнитивные результаты при рассеянном склерозе: масштабный обзор
Current Status of Oral Disease-Modifying Treatment Effects on Cognitive Outcomes in Multiple Sclerosis: A Scoping Review
Vincenzo Carlomagno et al.
Bioengineering 2023, 10, 848
Рассеянный склероз - хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующей нейродегенерацией с нейроаксональным повреждением, приводящее к выраженной атрофии вещества головного мозга. Когнитивные нарушения являются одной из клинических особенностей рассеянного склероза с различной распространенностью среди взрослой популяции рассеянного склероза и варьируются в диапазоне от 34% до 65%. Долгосрочные исследования показали, что когнитивные нарушения прогрессируют с течением времени у людей с рассеянным склерозом, и было замечено, что возраст начала заболевания (моложе или старше), более высокая нагрузка на очаги поражения и более высокий уровень атрофии головного мозга в течение первых двух лет после постановки диагноза рассеянного склероза представляют собой одни из худших прогностических факторов для развития когнитивных нарушений. Когнитивным признаком рассеянного склероза является также нарушение скорости обработки информации, которое обнаруживается уже с первых клинических и даже доклинических стадий заболевания. Поскольку рассеянный склероз имеет то же иммуноопосредованное происхождение, что и псориаз, то данные о долгосрочной безопасности и эффективности, полученные при использовании препаратов фумаровой кислоты при псориазе, послужили основанием для изучения их воздействия на пациентов с рассеянным склерозом. Было обнаружено, что диметилфумарат является активным веществом в этих составах и исследования in vitro показали, что диметилфумарат обладает иммуномодулирующими свойствами, проявляющимися за счет способности направлять выработку цитокинов в сторону профиля Th2 как на лимфоцитах, так и на микроглиальных клетках. Рандомизированные клинические исследования оценивали эффективность и безопасность диметилфумарата в дозе 240 мг два и три раза в день у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом в ходе одного исследования фазы 2b и двух фаз 3. Надежные положительные результаты были получены по ряду клинических и параклинических параметров. В одном исследовании относительное снижение скорректированной годовой частоты рецидивов при схемах с низкими и высокими дозами по сравнению с плацебо составило 53% и 48% соответственно. Терифлуномид - иммуносупрессивный препарат, предназначенный для лечения рассеянного склероза. Он приостанавливает процессы деления некоторых клеток иммунной системы и, кроме того, вероятно, обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Терифлуномид принимается перорально в виде таблеток ежедневно в дозе 7 или 14 мг/сут. Во 2 фазе клинических исследований с участием 179 человек в течение 36 недель изучалась эффективность приема препарата в двух различных дозировках по сравнению с плацебо у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянном склерозом или с вторично-прогрессирующим рассеянном склерозом с рецидивами. В группе пациентов, получавших более высокую дозу препарата, нарастание инвалидизации было значительно меньше, чем в группе, получавшей плацебо. По результатам испытаний сделан вывод о клинической перспективности терифлуномида для лечения рассеянного склероза.