Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №5 (ноябрь 2023)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Прогресс в разработке исследовательских агентов, нацеленных на серотонин-6 рецепторы для лечения заболеваний головного мозга
Progress in Investigational Agents Targeting Serotonin-6 Receptors for the Treatment of Brain Disorders
Ramakrishna Nirogi et al.
Biomolecules 2023, 13 (2), 309
Болезнь Альцгеймера - самое распространенное нейродегенеративное заболевание, проявляющеееся ухудшением когнитивных функций и памяти и сопровождающееся прогрессирующими нарушениями повседневной деятельности и поведения и нейропсихиатрическими симптомами. Часто используемые одобренные для лечения болезни Альцгеймера ингибиторы ацетилхолинэстеразы донепезил, ривастигмин и галантамин и антагонист N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов мемантин не излечивают, а только улучшают или стабилизируют клиническое течение заболевания у большинства пациентов. Открытие в 1993 году рецептора серотонина 5-НТ6 дало начало исследованиям антагонистов рецепторов 5-HT6 как веществам, улучшающим когнитивные дисфункции при болезни Альцгеймера. Первоначальный интерес к изучению потенциальной пользы 5-НТ6 рецепторов при заболеваниях головного мозга возник в результате исследований, показавших, что некоторые клинически используемые психотропные препараты (оланзапин, клозапин, амитриптилин, нортриптилин и некоторые другие) функционировали как антагонисты 5-НТ6 рецепторов. Несколько антагонистов 5-HT6 рецепторов (идалопирдин, интепирдин и латрепирдин) показали эффективность при уменьшении когнитивного дефицита, связанного с болезнью Альцгеймера, в первоначальных клинических исследованиях, однако результаты последующих исследований на фазе 3 оказались в значительной степени разочаровывающими. В публикации приведен обширный массив данных клинических испытаний антагонистов 5-НТ6-рецепторов. Латрепирдин, являющийся антагонистом 5-HT6 рецепторов, применялся при болезни Альцгеймера в 8-недельном открытом пилотном исследовании в дозе 20 мг три раза в день. Исследование выявило улучшение когнитивных функций. В другом клиническом испытании продолжительностью 26 недель латрепирдин использовался в таких же дозах 20 мг три раза в день и также показал положительное влияние на когнитивные способности. Однако в более поздних клинических исследованиях на фазе 3 в течение 26 недель не наблюдалось влияния монотерапии латрепирдином на когнитивные функции. Аналогичный результат был получен при 52-недельной комбинированной терапии латрепирдином и донепезилом. В обоих случаях препарат применялся в дозах 5 мг и 20 мг три раза в день. Во всех клинических исследованиях латрепирдин был безопасен и хорошо переносился пациентами с болезнью Альцгеймера. В публикации приведены также данные клинических испытаний других антагонистов 5-HT6 рецепторов (ависетрон, церлапирдин, идалопирдин и др.)
2. Взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и диабетом: центр внимания на противодиабетических препаратах
Crosstalk between Alzheimer’s disease and diabetes: a focus on anti-diabetic drugs
Golnaz Goodarzi et al.
Metabolic Brain Disease 2023, 38, 1769–1800
Болезнь Альцгеймера и сахарный диабет 2 типа являются двумя наиболее распространенными возрастными заболеваниями. Болезнь Альцгеймера характеризуется постепенным снижение памяти и когнитивных функций, что приводит к преждевременной смерти через несколько лет после постановки диагноза. Основной патологический особенностью АД является аномальное накопление амилоида-b, неправильно свернутые и агрегированные формы тау-белка и серьезная потеря нейронов в тканях головного мозга. В последнее время появились доказательства совпадения патофизиологических механизмов этих двух заболеваний. Исследования показали, что у пациентов с диабетом часто наблюдаются когнитивные нарушения, аналогичные ранним стадиям болезни Альцгеймера. Таким образом возросло внимание к использованию антидиабетических препаратов при лечении деменции. В исследованиях in vitro, in vivo, а также в клинических испытаниях оцениваются возможные нейропротекторные эффекты различных противодиабетических препаратов при болезни Альцгеймера. В обзоре рассмотрен терапевтический потенциал некоторых противодиабетических препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Метформин - пероральное сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов. Этот препарат применяется при лечении сахарного диабета 2 типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением и при этом сохранённой нормальной функцией почек. В плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании 80 участников с легкими когнитивными нарушениями,не страдающие диабетом, получали метформин или плацебо ежедневно в течение 12 месяцев. В результате у пациентов улучшались обучение, память и внимание. Кроме того, исследование показало, что метформин безопасен и хорошо переносится пациентами с болезнью Альцгеймера. Однако другое клиническое исследование с участием 4651пациента показало, что длительное применение метформина повышало риск развития деменции различных видов, в том числе и болезни Альцгеймера. В обзоре приведены также данные клинических испытаний и других групп противодиабетических препаратов для терапии деменции (производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 и др.).
3. Фармакологическое лечение болезни Альцгеймера .Научные и клинические аспекты
Pharmacological Treatment of Alzheimer’s Disease. Scientific and Clinical Aspects
Gustavo Alves Andrade dos Santos
Springer Nature Switzerland AG 2022
В патофизиологии болезни Альцгеймера участвуют два белка: тау и амилоид-b. Их соответствующие фрагменты соединяются, образуя нейрофибриллярные клубки и старческие бляшки, которые накапливаются в коре головного мозга. Для многих стадий заболевания характерно прогрессирование и расширение этих бляшек. Болезнь Альцгеймера может развиваться следующими симптоматическими путями: провалы в памяти и тогда у больного могут возникнуть галлюцинации и элементы бурного поведения, тотальная зависимость от членов семьи и наконец неспособность выполнять необходимые действия, есть и одеваться. Считается, что амилоид-b является ключевой молекулой в патогенезе болезни Альцгеймера, поскольку она имеет тенденцию к агрегации. Высокие концентрации амилоида-b нейротоксичны для созревания нейронов, поскольку они вызывают атрофию дендритов и аксонов с последующей гибелью нейронов. Ацетилхолин играет важную роль в понимании механизмов памяти и внимания, поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы являются важным терапевтическим средством при деменции, поскольку они повышают уровень ацетилхолина. К настоящему времени FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрены 3 ингибитора ацетилхолинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера - донепезил, ривастигмин и галантамин, которые, как считается, примерно эквивалентны друг другу. Галантамин является специфическим, конкурентным и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Краткосрочное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование показало, что лечение галантамином в дозах 16–24 мг/день является наиболее эффективным для пациентов с легкой и умеренно тяжелой степенью болезни Альцгеймера. Терапия давала небольшое улучшение когнитивных тестов и глобальных показателей у испытуемых, при этом нежелательные легкие желудочно-кишечные явления могут быть устранены при снижении дозы. Обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы донепезил применяется для симптоматического лечения больных при легкой, умеренной и тяжелой деменции альцгеймеровского типа. В клиническом исследовании приняли участие 404 пациента с болезнью Альцгеймера, получавшие стабильные дозы донепезила в течение как минимум 3 месяцев. Они были рандомизированы для дополнительного получения 10 мг мемантина или плацебо два раза в день. Комбинированная терапия донепезилом и мемантином при болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени оказалась наиболее эффективной в улучшении когнитивных функций, повседневной деятельности и нейропсихиатрических симптомов. В книге подробно освещены и другие группы лекарственных средств для лечения деменции (антагонисты NMDA рецепторов, природные вещества, вакцины и т.д.).
4. Терапевтическое значение некоторых натуральных продуктов для нейроиммунных заболеваний: изложение обзора клинических исследований
Therapeutic Implications of Some Natural Products for Neuroimmune Diseases: A Narrative of Clinical Studies Review
Gayathri Wijeweera et al.
Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2023, Volume 2023, Article ID 5583996, 18 pages
Нейроиммунные заболевания-группа заболеваний, возникающих вследствие нарушения регуляции как нервной, так и иммунной систем. Нейроиммунные заболевания многофакторны и включают в себя нейроинфекционные, аутоиммунные, паранеопластические, нейродегенеративные, и нервно-психические состояния, которые в первую очередь характеризуются воспалительными реакциями в центральной нервной системе. Ряд доклинических исследований показал, что природные продукты и их биоактивные компоненты могут защитить от нейроиммунных расстройств, поэтому открытие альтернативных лекарств, основанных на натуральных продуктах, имеет терапевтический потенциал для улучшения качества жизни пациентов с нейроиммунными заболеваниями, замедляя прогрессирование болезни и ослабляя сопутствующие заболевания. В обзоре приведены результаты клинических испытаний некоторых природных продуктов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Куркумин - липофильное фенольное соединение, ингибирующее различные цитокины, протеинкиназы, интерлейкины и ферменты, связанные с воспалением, что делает его потенциально пригодным для лечения нейроиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз. Несмотря на многочисленные обнадеживающие данные исследований in vivo и in vitro, аналогичных результатов в испытаниях на людях против болезни Альцгеймера в течение 24-недельного исследования при суточных дозах перорального комплекса куркумина C3 2 грамма или 4 грамма не наблюдалось. Будущие исследования должны быть направлены на оптимизацию терапевтической эффективности куркумина. Гинкго билоба - растение семейства гинкго, которое с древности использовалось для предотвращения неврологических заболеваний .Экстракты гинкго билоба широко применяют для лечения ряда состояний, включая проблемы с памятью и концентрацией внимания, спутанность сознания, депрессию, беспокойство, головокружение, шум в ушах и головную боль. Клинические испытания гинкго двулопастного при деменции дали положительные результаты в отношении улучшения когнитивных функций пациентов и нервно-психических симптомов. Суточная доза вещества составляла 240 мг при 24-недельном исследовании и 120 мг при 52-недельном.Еще одно клиническое применение гинкго билоба при лечении рассеянного склероза в течение 4 недель в дозе 240 мг в сутки также дало положительные результаты. Во всех испытаниях экстракт гинкго билоба хорошо переносился. В обзоре приведены результаты клинических исследований и других природных продуктов (эпигаллокатехин-3-галлат, женьшень, каннабис и т.д.).
5. Терапия болезни Альцгеймера, направленная на бета-амилоиды: настоящее и будущее
Amyloid-beta-targeted therapies for Alzheimer’s disease: currently and in the future
Huimin Cai et al.
Ageing and Neurodegenerative Diseases 2023, 3, 13
Прогресс в понимании патофизиологии болезни Альцгеймера привел к нескольким гипотезам ее развития, таких как воспалительная гипотеза, гипотеза метаболизма и митохондриальная гипотеза. Большинство терапий, разработанных для лечения болезни Альцгеймера за последние 20 лет, нацелены на пептид амилоид-b и тау-белок, поскольку они являются двумя ключевыми патологическими признаками заболевания. Терапевтические стратегии, основанные на гипотезе амилоидного каскада, пытаются противодействовать агрегации амилоида-b, снижают продукцию амилоида-b путем ингибирования или модулирования b-секретазы (ВАСЕ) и g-секретазы (ВАСЕ ингибиторы, ингибиторы g-секретазы и модуляторы g-секретазы), способствуют клиренсу амилоида-b посредством активной или пассивной иммунотерапия (вакцины против амилоида-b и моноклональные антитела против амилоида-b).В обзоре подробно рассмотрены препараты, соответствующие стратегии этих терапевтических направлений. Сцилло-инозитол представляет собой стереоизомер инозита, предназначенный для перорального применения, который, как считается, нейтрализует токсичные олигомеры амилоида-b и снижает их агрегацию. Несмотря на обнадеживающие результаты доклинических исследований он не показал клинических преимуществ у участников с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести.LY3202626 является мощным ингибитором BACE1,который в доклинических исследованиях показал дозозависимое снижение уровня амилоида-b. Клинические испытания на фазе 1 показали хорошую переносимость препарата. Однако исследования на фазе 2 не продемонстрировали различий в когнитивных функциях между группой лечения и группой плацебо. Поэтому дальнейшие работы по LY3202626 были прекращены. Семагацестат (LY450139) является наиболее мощным ингибитором g-секретазы, испытанным на людях. Клинические исследования показали, что он снижает выработку амилоида-b в ЦНС человека в зависимости от дозы, однако дальнейшие испытания семагацестата были прекращены из-за его неселективного действия. В обзоре также подробно освещены такие подходы к лечению болезнь Альцгеймера, как активная иммунотерапия против амилоида-b, пассивная иммунотерапия против амилоида-b, а также ДНК-терапия.
6 Клинические испытания новых лекарств от болезни Альцгеймера: обновленная информация за 2020–2023 гг.
Clinical trials of new drugs for Alzheimer disease: a 2020–2023 update
Li-Kai Huang et al.
Journal of Biomedical Science 2023, 30, 83
Болезнь Альцгеймера представляет собой важнейшую глобальную медицинскую проблему, сопровождающуюся значительным социальным и экономическым бременем. Типичными начальными симптомами болезни Альцгеймера являются прогрессирующее снижение памяти, сопровождающееся другие когнитивными дисфункциями, такими как зрительно-пространственные аномалии, трудности с навигацией, исполнительные проблемы и языковые нарушения. Эти когнитивные нарушения влияют на исполнение повседневной деятельности заболевших. Хотя точные причины болезни Альцгеймера остаются неясными, заболевание имеет два патологических признака: бляшки, состоящие из фибрилл амилоида-b и нейрофибриллярных клубков, состоящие из гиперфосфорилированных тау-белков. В обзоре приведен обширный материал по клиническим исследованиям препаратов против болезни Альцгеймера за период с 2020 по 2023 г.г. Клиническое испытание препарата фосгониметон (АТН-1017) на фазе 3 было начато в сентябре 2020 года и предположительно будет завершено в феврале 2024 г. Оно проводится в виде параллельного лечения двойным слепым методом в течение 26 недель с участием пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Бунтанетап - новый ингибитор трансляции множественных нейротоксических белков. В 2023 г. были проведены исследования фазы 2 и 3, начато изучение эффективности и безопасности бунтанетапа по сравнению с плацебо у участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Гидралазин может оказывать антинейродегенеративное действие, улучшает митохондриальную функцию и увеличивает производство аденозинтрифосфата. Третья фаза исследования гидралазина была запущена в августе 2021 г. и, как ожидается, будет завершена в декабре 2023 г. Исследование включает сравнение эффектов гидралазина в дозе 75 мг с плацебо у пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Во время наблюдения регулярно проводятся различные когнитивные и функциональные тесты, биохимические анализы и мониторинг побочных эффектов. Метформин - часто назначаемый противодиабетический препарат, который по последним данным улучшает когнитивные способности или настроение при многих неврологических расстройствах. Фаза 3 клинического исследования метформина начата в марте 2021 года и, как ожидается, будет завершена в апреле 2026 г. Мазитиниб - пероральный ингибитор тирозинкиназы, который в настоящее время находится на фазе 3 клинических испытаний, включающей 600 участников, используя рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый метод. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения деменции.
7. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона: обновленный обзор с приоритетом на новые подходы к фармацевтическому лечению
Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease: An Updated Overview Focusing on Emerging Pharmaceutical Treatment Approaches
Yildiz Degirmenci et al.
Medicina 2023, 59 (10), 1756
Болезнь Паркинсона- прогрессирующее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся как двигательными, так и немоторными проявлениями в течение болезни. Широкий спектр немоторной симптоматики при болезни Паркинсона включает сенсорные нарушения и боли, проблемы со сном и нарушения вегетативной системы, а также психические расстройства, включая психиатрические проявления, такие как психотические симптомы, депрессию и когнитивные нарушения. Когнитивные нарушения являются одним из наиболее существенных немоторных симптомов болезни Паркинсона и это оказывает большое влияние на качество жизни пациентов. Нейропатологически когнитивные нарушения, связанные с болезнью Паркинсона в основном характеризуются тельцами Леви, состоящими из а-синуклеина, а также отложениями амилоида-b, нейрофибриллярными клубками и микрососудистыми повреждениями. Дефицит внимания также одна из наиболее инвалидизирующих особенностей когнитивных функций, связанных с болезнью Паркинсона. В обзоре приведен ряд клинических исследований препаратов для терапии болезни Паркинсона. Цефтриаксон,цефалоспориновый полусинтетический антибиотик, является препаратом широкого спектра действия, который,как было показано на доклинических моделях болезни Паркинсона, снижает глутаматергическую активность, гиперактивность и эксайтотоксичность и оказывает нейропротекторное действие. Учитывая эти многообещающие доклинические результаты, было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование цефтриаксона на фазе 2 в течение которого пациенты получали цефтриаксон или плацебо в дозе 1 г 2 раза в неделю. Нилотиниб является мощным ингибитором тирозинкиназы, который повышает уровень дофамина, а также снижает уровень a-синуклеина и гиперфосфорилированного тау в доклинических исследованиях. Нилотиниб также может подавлять нейровоспалительные процессы, оказывая тем самым нейропротекторное действие против потери дофаминергических нейронов в моделях болезни Паркинсона за счет уменьшения генерации провоспалительных факторов. Нилотиниб проходил клиническое испытание в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 с участием 75 пациентов. Дозы препарата составляли 150 или 300 мг, при этом в группе с дозами 150 мг было отмечено значительное снижение уровня гиперфосфорилированного тау, а в группе с дозами 300 мг наблюдалось снижение содержания олигомеров a-синуклеина. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов (амброксол, атомоксетин, мевидален и т.д.).
8. Что нам говорят рандомизированные контролируемые исследования о потенциальных стратегиях, модифицирующих болезнь Паркинсона?
What Do Randomized Controlled Trials Inform Us About Potential Disease-Modifying Strategies for Parkinson’s Disease?
Wei-Yi Ong et al.
NeuroMolecular Medicine 2023, 25, 1–13
Болезнь Паркинсона- заболевание экстрапирамидной системы, характеризующееся тремором покоя, ригидностью, брадикинезией и постуральной нестабильностью. Помимо двигательных симптомов к немоторным проявлениям болезни Паркинсона относятся аносмия, тревога, когнитивные нарушения, сонливость в дневное время и депрессия. Считается, что при болезни Паркинсона возникают эксайтотоксичность, окислительный стресс, аномальные сигнальные пути гибели клеток, такие как апоптоз и воспаление, дисфункциональные органеллы, включая митохондрии и нерегулируемая деградация белка. В совокупности подходы к терапии болезни Паркинсона делятся на две категории: прямое усиление дофаминергической передачи сигналов и уменьшение нейродегенерации. В то время как традиционные стандарты лечения направлены на симптоматическое лечение с помощью дофаминергических препаратов, более поздние подходы предлагают способы сохранения дофаминергических нейронов путем снижения эксайтотоксичности и окислительного стресса. Леводопа, являющаяся непосредственным предшественником дофамина и в сочетании с ингибитором L-аминодекарбоксилазы периферического действия (карбидопа) остается наиболее эффективным средством для симптоматического лечения болезни Паркинсона. Однако со временем пациенты становятся все более зависимыми от экзогенной леводопы и продолжительность действия однократного приема ее постепенно сокращается, поэтому лекарство приходится давать чаще. Более того, многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с отсроченным началом, в котором пациентам с ранней болезнью Паркинсона были назначены дозы леводопы 75-300 мг ежедневно в течение 80 недель или плацебо в течение 40 недель с последующим приемом леводопы в течение 40 недель не выявило существенной разницы при прогрессировании двигательных симптомов и дискинезии. Антагонисты глутаматных рецепторов были предложены в качестве возможной нейропротекторной стратегии при болезни Паркинсона. Мемантин - это антагонист рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартат), одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения умеренных и тяжелых случаев болезни Альцгеймера. Мемантин блокирует только чрезмерно активные каналы рецепторов NMDA, но не мешает нормальной активности этих каналов, необходимых для обучения и памяти и следовательно имеет меньше побочных эффектов по сравнению с другими блокаторами рецепторов NMDA. Было проведено 90-дневное рандомизированное двойное слепое пилотное исследование с дозой мемантина 20 мг/день на 25 пациентах с тяжелой формой болезни Паркинсона. Результаты показали, что у пациентов, получавших мемантин, наблюдались лучшее общее клиническое впечатление, а также более длительная выживаемость через 36 месяцев по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. В обзоре приведены клинические данные и других круп препаратов для лечения болезни Паркинсона (антагонисты АМРА-рецепторов, антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов, ингибиторы МАО-В и др.).
9. Терапия болезни Паркинсона: что ждет впереди?
Parkinson’s disease therapy: what lies ahead?
Andreas Wolff et al.
Journal of Neural Transmission 2023, 130, 793–820
Распространенность болезни Паркинсона во всем мире в последние десятилетия постоянно растет. С растущей ожидаемой продолжительностью жизни наблюдается более длительная продолжительность заболевания у пациентов. Сегодня болезнь Паркинсона лечат исключительно симптоматически, в основном путем дофаминергической стимуляции. В современной практике начальное медикаментозное лечение, специфичное для болезни Паркинсона, фокусируется на двигательных симптомах, в основном при пероральном применении. Доступные варианты включают леводопа и дофа-декарбоксилазу, агонисты дофамина, ингибиторы моноаминоксидазы В, амантадин или антихолинергические средства. Ответ на начальную терапию обычно удовлетворителен, затем лечение продолжается в зависимости от тяжести симптомов, возраста и ранее существовавшего состояния пациента. Тавападон, новый частичный агонист дофаминовых рецепторов D1/D5,в настоящее время проходит клинические испытания на фазе 3.Более ранние исследования этого соединения на фазе 2 были прекращены из-за недостаточной эффективности его на поздних стадиях болезни Паркинсона, но результаты все же показали значительное улучшение двигательных функций на ранней стадии заболевания. Исследование на фазе 2 низкодозовой комбинации прамипексола и разагилина (P2B001) показало хорошую клиническую эффективность без увеличения частоты нежелательных явлений у пациентов с ранней болезнью Паркинсона. Ожидаются результаты исследования фазы 3.Развитая стадия болезни Паркинсона характеризуется недостаточностью контроля моторики, включая двигательные колебания, такие как дискинезия. Это приводит к усилению двигательных нарушений и когнитивных функций, связанные с большей частотой падений, которые могут привести к травмам, снижению подвижности, качества жизни и ожидаемой продолжительностью жизни. Зонисамид является обратимым ингибитором МАО-В и антагонистом кальциевых каналов Т-типа и в настоящее время изучается как препарат для дополнительной терапии для пациентов на поздних стадиях болезни Паркинсона. Антагонист дофаминовых D3-рецепторов мездопетам проходит клиническое исследование на фазе 2 с целью оценить его влияние на дискинезию. Ранее изучение этого препарата на доклинических испытаниях и исследование на фазе 1 показали его возможное антидискинетическое действие и антипсихотический эффект без ухудшения двигательных функций. Отдельные главы обзора посвящены также немоторным симптомам, нейровоспалению, митохондриальным дисфункциям при болезни Паркинсона и др.
10. Обновленная информация о недофаминергических методах лечения двигательных и немоторных симптомов болезни Паркинсона
An Update on Nondopaminergic Treatments for Motor and Non-motor Symptoms of Parkinson’s Disease
Xiao-Zhong Jing et al.
Current Neuropharmacology 2023, 21 (8), 1806–1826
Болезнь Паркинсона - мультисистемное заболевание, характеризующееся брадикинезией, тремором покоя, ригидностью, нарушением походки и осанки, а также немоторными симптомами, включая расстройства обоняния, расстройства сна, дисфункцию вегетативных нервов, когнитивные и психические расстройства. Дофаминергическая нейромедиаторная система всегда была основной мишенью фармакологической терапии симптомов болезни Паркинсона и замещение дофамина леводопой по-прежнему остается наиболее эффективной терапией для лечения первичных проявлений этого заболевания. Однако некоторые особенности этого лечения вызывают предположения о нейротоксичности леводопы, симптомами которой могут быть двигательные колебания и дискинезия, вызванные леводопой. Кроме того к побочным эффектам агонистов дофаминовых рецепторов относятся синдром отмены и чрезмерная ежедневная сонливость, что существенно ограничивает их клиническое применение. Недофаминергические нейротрансмиттеры, такие как аденозин, норадреналин, серотонин, глутамат и ацетилхолин, участвуют в прогрессе болезни Паркинсона и способствуют развитию ее симптомов. Таким образом недофаминергические рецепторы являются ключевыми мишенями для разработки новых препаратов для лечения двигательных и немоторных симптомов болезни Паркинсона без потенциальных побочных эффектов заместительной дофаминовой терапии. Сообщалось, что антагонисты аденозиновых А2А-рецепторов умеренно улучшают клинические симптомы у пациентов с поздними стадиями болезни Паркинсона без какого-либо ухудшения двигательных симптомов. Преладенант - мощный и селективный антагонист А2А, который, как было обнаружено, улучшает двигательную функцию на животных моделях болезни Паркинсона. Международное исследование с участием 1007 пациентов с болезнью Паркинсона, направленное на изучение эффективности и переносимости серии доз преладенанта в качестве монотерапии для лиц с впервые диагностированным диагнозом болезни Паркинсона, которые не лечились леводопой, не подтвердило эффективность преладенанта. Преладенант был безопасен и имел хорошую переносимость, при этом сообщалось о побочных эффектах, включая запоры, тошноту и сонливость. Из-за отрицательных результатов вышеупомянутых клинических исследований дальнейшие исследования преладенанта для лечения болезни Паркинсона не проводились. Сафинамид - высокоселективный и обратимый ингибитор МАО-В, который может блокировать кальциевые каналы N-типа и потенциалзависимые натриевые каналы, а также ингибировать высвобождение возбуждающего нейромедиатора глутамата. Сафинамид в дозе 100 или 200 мг/день показал хорошую переносимость в качестве дополнительной терапии у пациентов с ранней болезнью Паркинсона. В обзоре также приведен обширный материал клинических испытаний других групп препаратов для терапии болезни Паркинсона(антагонисты глутаматных рецепторов, антагонисты АМРА-рецепторов, агонисты 5-НТ-рецепторов и т.д.).