Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №4 (октябрь 2023)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Расшифровка мишеней препаратов для лечения болезни Альцгеймера
Deciphering Drug Targets for Alzheimer’s Disease
Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2023
Основная цель представленной книги – осветить комплексный подход к лечению болезни Альцгеймера (БА), основанный на молекулярных, доклинических, клинических и трансляционных исследованиях, одновременно обращаясь к новым идеям и последним достижениям. Болезнь Альцгеймера является в настоящее время ведущим нейродегенеративным заболеванием, которым страдают более 50 миллионов человек во всем мире. К сожалению, эффективной терапии для профилактики или лечения этого заболевания до настоящего времени не существует. Несмотря на огромное количество доклинических и клинических исследований (>4000), лишь несколько препаратов были одобрены для клинического применения и существует потребность в препаратах для предотвращения, задержки начала нейродегенерации, замедления прогрессирования заболевания и улучшения течения болезни Альцгеймера. Ранее FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило только пять препаратов для лечения БА, в том числе такрин, донепезил, галантамин, ривастигмин и мемантин, причем применение такрина впоследствии было прекращено из-за его гепатотоксичности. Специалистам в области медицинской химии будет интересна глава книги “Многоцелевой лигандный подход к открытию лекарств против болезни Альцгеймера” (“Multi-Target-Directed Ligand Approach in Anti-Alzheimer’s Drug Discovery”). Для разработки лекарств от болезни Альцгеймера наиболее многообещающими стратегиями являются комбинированная терапия, терапия многоцелевых лигандных препаратов и “перепрофилирование лекарств”. Из них “перепрофилирование лекарств” требует меньше всего времени и усилий. У комбинированной терапии имеются определенные проблемы, связанные с лекарственным взаимодействием нескольких препаратов. Это может вести к снижению эффективности или токсическим эффектам. За последнее десятилетие многоцелевые или многофункциональные препараты приобрели значение в качестве потенциальных средств лечения различных заболеваний со сложной и многофакторной патофизиологией. В случае сложных расстройств или заболеваний, имеющих проблемы с резистентностью, таких как болезнь Альцгеймера, рак, малярия, микобактерии туберкулеза и диабет, одновременная модуляция нескольких мишеней может помочь излечить или уменьшить болезненное состояние. Из-за разнообразия патогенеза одноцелевые препараты против болезни Альцгеймера имеют ограничения и существует необходимость понимания многофункциональных или многоцелевых стратегий разработки потенциальных лекарств. Преимуществами многоцелевых лекарств по сравнению с комбинированными терапиями являются меньшее количество лекарственных взаимодействий, снижение риска побочных эффектов, упрощенный режим дозирования, вызывающий лучшую приверженность пациентов и меньшее количество клинических испытаний. Гибридизация фармакофоров - еще один интересный подход, при котором каждый из них сохраняет свою природу для взаимодействия с конкретными мишенями и таким образом гибрид может проявлять множественную фармакологическую активность. Его преимущество заключается в том, что он позволяет избежать приема нескольких лекарств и таким образом обеспечивает удобный для пациента режим дозирования. В главе освещен большой ряд многоцелевых препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Наиболее широко рассмотрены гибриды ингибиторов ацетилхолинэстеразы с другими лекарственными веществами. В данной главе и других главах книги приведен обширный массив данных клинических испытаний препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Специалистам, работающим в области изучения и излечения болезни Альцгеймера, будут интересны и другие главы книги, освещающие прочие мишени этого заболевания - например, ингибиторы бета-секретазы (BACE1), модуляторы ионных каналов кальция, ингибиторы GSK-3 киназы и т.д.
2. Комбинированная терапия на основе донепезила при болезни Альцгеймера и родственных невропатиях
Donepezil-based combination therapy for Alzheimer’s disease and related neuropathies
Bidemi Emmanuel Ekundayo et al.
Comparative Clinical Pathology 2023, 32, 699–708
Комбинированная терапия открыла улучшенные возможности лечения ряда сложных и дегенеративных заболеваний, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, а также болезнь Альцгеймера. Комбинация мемантина и донепезила была одобрена для лечения случаев болезни Альцгеймера средней и тяжелой степени в 2014 г. Однако в исследованиях продолжают изучать многие другие возможные комбинированные методы лечения этого заболевания. Донепезил является обратимым неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы, синтезированным в 1983 г. Он стал вторым препаратом для лечения легкой и среднетяжелой степени тяжести болезни Альцгеймера, одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 1996 г. Пероральный прием донепезила рекомендуется начинать с 5 мг/день при легкой и средней степени тяжести деменции и увеличить дозу до 10 мг/день в течение 4–6 недель. Если у пациента имеется среднетяжелая и тяжелая деменция, рекомендованная доза может составлять 10 мг/день в течение как минимум 3 месяцев, в некоторых случаях доза может быть увеличена до 23 мг/день. В обзоре освещаются некоторые из комбинаций донепезила с другими препаратами для лечения деменции. Комбинация гирудина и донепезила изучалась в 20-недельном рандомизированном открытом и контролируемом исследовании на 84 пациентах с болезнью Альцгеймера. По результатам испытаний было отмечено, что комбинация гирудина и донепезила улучшает эффект терапии и когнитивные функции по сравнению с монотерапией донепезилом у пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. В публикации приведены также клинические данные и для комбинаций донепезила с другими лекарствами, например ривастигмином, цилостазолом, ресвератролом, бутилфталидом, мемантином и т.д.
3. Витамин D и нейродегенеративные заболевания
Vitamin D and neurodegenerative diseases
Weixia Wang et al.
Heliyon 2023, 9(1), e12877
Болезнь Альцгеймера является основным видом нейродегенеративных заболеваний, характеризующимся быстро растущим числом пациентов во всем мире. В настоящее время около 50 миллионов человек страдают от деменции, вызванной болезнью Альцгеймера. Первоначальные симптомы включают кратковременную потерю памяти. По мере прогрессирования заболевания возникают проблемы с речью, дезориентация и перепады настроения. В обзоре приведены данные клинических испытаний витамина D при болезни Альцгеймера. В частности, в ходе клинических исследований на 210 пациентах с болезнью Альцгеймера было показано, что пероральные добавки витамина D (800 МЕ/день) в течение 12 месяцев могут значительно улучшить когнитивные функции у пациентов. Однако в ряде других работ эти данные не подтверждаются. Витамин D также применяется и при терапии других нейродегенеративных заболеваний. Одно из клинических испытаний показало, что прием витамина D3 (1200 МЕ/день) в течение 12 месяцев, вероятно, может замедлить прогрессирование болезни Паркинсона. В целом сделан вывод о положительном влиянии витамина D на болезнь Паркинсона. Результаты клинических исследований применения витамина D при рассеянном склерозе достаточно противоречивы. В одном из них 62 пациента с рассеянным склерозом получали 300 000 МЕ/месяц витамина D или плацебо внутримышечными инъекциями в течение 6 лет. Результат не выявил существенных различий между этими двумя группами. Однако в другом случае прием 20 000 МЕ витамина D в неделю в течение 96 недель имел ограниченный эффект у полностью амбулаторных пациентов с рассеянным склерозом. В публикации сделано заключение о положительном влиянии витамина D на нейродегенеративные заболевания, а противоречивые результаты, вероятно, можно объяснить различными дозами и продолжительностью приема витамина D.
4. Комбинация рилузола и ривастигмина – потенциальная стратегия лечения болезни Альцгеймера
Combination Of Riluzole And Rivastigmine - A Potential Treatment Strategy For Alzheimer’s Disease
Chintha Narendar et al.
Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology 2023, 30(4), e316–e327
Для удовлетворения клинических потребностей необходимо внедрять эффективные методы лечения болезни Альцгеймера. Разработка потенциальных терапевтических препаратов для лечения болезни Альцгеймера на ранних стадиях и оптимизация симптоматического лечения являются главными приоритетами исследований этого заболевания. В последнее время многоцелевые методы лечения вызывают большой интерес из-за их потенциальных преимуществ. В обзоре рассмотрены преимущества комбинированного воздействия ингибиторов холинэстеразы и антагонистов N-метил-D-аспартата (NMDA) при лечении болезни Альцгеймера. Ривастигмин представляет собой двойной ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, который был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2000 году для лечения легкой деменции при болезни Альцгеймера и снова в 2006 году для лечения умеренной и тяжелой деменции при болезни Паркинсона. Рилузол является нейропротекторным препаратом, механизм действия которого до конца не выяснен. Нейрофармакологические исследования противосудорожного профиля рилузола in vivo позволяют предположить, что механизм действия этого препарата может включать блокировку глутаматергической передачи. Отдельные исследования показали, что рилузол может предотвращать действие экзогенных возбуждающих аминокислот, что подтверждает это предположение. В обзоре приведены данные по клиническим исследованиям при болезни Альцгеймера с использованием комбинации ингибиторов холинэстеразы и антагониста NMDA мемантина. Исходя из результатов сделан вывод о перспективности комбинированной терапии болезни Альцгеймера, включающей прием как препарата-ингибитора холинергического действия (Ривастигмин), так и препарата-антагониста глутаматергической системы (Рилузол). Эта терапия, по-видимому, безопасна и хорошо переносится при лечении умеренной и тяжелой формы болезни Альцгеймера.
5. Картирование новых фармакологических вмешательств для когнитивных функции при болезни Альцгеймера: систематический обзор рандомизированных клинических испытаний
Mapping new pharmacological interventions for cognitive function in Alzheimer’s disease: asystematic review of randomized clinical trials
Inmaculada Xu Lou et al.
Frontiers in Pharmacology 2023
Болезнь Альцгеймера – многофакторное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей памяти, дезориентацией и постепенным снижением интеллектуальных способностей. В обзоре проанализирован большой массив публикаций по препаратам, использующихся для лечения болезни Альцгеймера и приведены обширные данные их клинических испытаний. Противораковые агенты вызывают растущий интерес в контексте “перепрофилированных” методов лечения нейродегенеративных заболеваний. Некоторые противораковые препараты, такие как ингибиторы тирозинкиназы могут модулировать клеточные сигнальные пути и уменьшать воспаление, что может быть полезно в терапии болезни Альцгеймера. Одним из них является мазитиниб – противоопухолевый препарат, который исследовался на предмет потенциального использования влечении деменции. Применение мазитиниба в дозах 4,5–6,0 мг/кг/сутки для пациентов старше 50 лет с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера приводит к заметному улучшению когнитивных показателей. Ладостигил – новое терапевтическое средство, действующее одновременно как ингибитор моноаминоксидазы (МАО),так и ацетилхолинэстеразы, обладает также нейропротекторными свойствами. Ингибирование МАО ладостигилом увеличивает количество этих нейротрансмиттеров в мозге, что может улучшить когнитивные функции. Однако при клинических испытаниях было обнаружено, что доза 10 мг ладостигила не оказывает существенного влияния на когнитивные функции, повседневную активность или депрессивные симптомы у пациентов с деменцией. В обзоре рассмотрены и другие группы препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как антагонисты рецепторов 5-HT6,блокаторы кальциевых каналов, стимуляторы центральной нервной системы и т.д.
6. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при болезни Паркинсона
A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Ursodeoxycholic Acid (UDCA) in Parkinson’s Disease
Thomas Payne et al.
Movement Disorders 2023, 38(8), 1493-1502
Болезнь Паркинсона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, включающее нарушение походки, брадикинезию, ригидность и тремор. Это второе по распространенности нейродегенеративное расстройство. Митохондриальная дисфункция является ключевым патогенетическим механизмом при болезни Паркинсона и поэтому ее защита является многообещающей нейропротекторной стратегией при лечении болезни Паркинсона. Урсодезоксихолевая кислота показала себя в ряде доклинических исследований in vitro и на модели болезни Паркинсона in vivo перспективным агентом для защиты митохондрий. Урсодезоксихолевая кислота, также известная как урсодиол, представляет собой вторичную желчную кислоту, вырабатываемую у человека и большинства других видов животных в результате метаболизма кишечных бактерий. Она используется в качестве терапии при первичном билиарном холангите (первичный билиарный цирроз) в стандартной дозе 15 мг/кг и при этом хорошо переносится. Урсодезоксихолевая кислота также хорошо переносилась при более высокой дозе 30 мг/кг в течение 2 лет у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. В публикации описано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование на фазе 2 урсодезоксихолевой кислоты (30 мг/кг ежедневно, рандомизация 2:1 препарат по отношению к плацебо) у 30 пациентов с болезнью Паркинсона в течение 48 недель. Плацебо и исследуемый препарат были представлены в виде белого порошка в упаковке в форме твердых прозрачных желатиновых капсул. Каждая капсула содержала 250 мг активного препарата или плацебо. Лечение урсодезоксихолевой кислотой начинают с дозы 250 мг (одна капсула) в сутки с увеличением на 250 мг каждые 3дня до достижения целевой дозы в 30 мг/кг. В результате испытаний в группе участников, получавшей активный препарат, наблюдалось улучшение моторных показателей или сравнительно меньшее их ухудшение за период лечения по сравнению с группой, получавшей плацебо. Важным результатом исследования является также то, что прием урсодезоксихолевой кислоты в дозе 30 мг/кг безопасен и хорошо переносится при терапии болезни Паркинсона без побочных эффектов или с легкими побочными эффектами.
7. Бунтанетап, новый трансляционный ингибитор множественных нейротоксичных белков оказался безопасным и многообещающим как для пациентов с болезнью Альцгеймера, так и для пациентов с болезнью Паркинсона
Buntanetap, a Novel Translational Inhibitor of Multiple Neurotoxic Proteins, Proves to Be Safe and Promising in Both Alzheimer’s and Parkinson’s Patients
C. Fang et al.
The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 2023, 1(10), 25-33
Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона являются наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями. Эти болезни имеют несколько общих патологических проявлений, в том числе повышенные уровни множественных нейротоксичных белковых агрегатов в мозгу людей с нейродегенерацией, что приводит к нарушению аксонального транспорта. Поэтому стратегии лечения, нацеленная на токсичные виды белков, общие для обоих расстройств, потенциально могут обеспечить лучшие клинические результаты, чем атака только одного нейротоксичного белка. Бунтанетап является низкомолекулярным препаратом, биодоступным при пероральном приеме. Исследуемый лекарственный препарат и соответствующее плацебо, содержащие стандартный фармацевтический наполнитель, были предоставлены в виде твердых пероральных доз в форме капсул с твердыми оболочками. В публикации представлены данные клинических испытаний при применении бунтанетапа. Были обследованы 17 пациентов с болезнью Альцгеймера и 58 пациентов с болезнью Паркинсона. Пациенты с болезнью Альцгеймера получали дозу 80 мг бунтанетапа или плацебо 1 раз в сутки, пациенты с болезнью Паркинсона-5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг бунтанетапа или плацебо в течение 25±2 дней. Препарат был безопасен и хорошо переносился обеими группами пациентов.Бунтанетап статистически улучшал состояние пациентов и продемонстрировал тенденцию к снижению уровня нейротоксических белков и повышению целостности аксонов как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у пациентов с болезнью Паркинсона. В публикации сделано предположение, что бунтанетап может действовать как симптоматическое лекарство, оказывая у пациентов быстрое облегчение неврологических симптомов. Однако,учитывая клинические испытания на людях и дополнительно основываясь на исследованиях на животных, можно предположить, что бунтанетап также может действовать как препарат, модифицирующий заболевание у пациентов как с болезнью Альцгеймера, так и с болезнью Паркинсона. Предположительно это будет продолжать снижать уровни нейротоксических агрегирующих белков, сохранять целостность нейронов и предотвращать потерю нейронов в долгосрочной перспективе и таким образом не давать пациентам потерять когнитивные способности и мобильность. В публикации дается рекомендация продолжать клинические исследования бунтанетапа с большей популяцией пациентов и более длительным сроком лечения.
8. Бриостатин-1: перспективное вещество для лечения неврологических расстройств
Bryostatin-1: a promising compound for neurological disorders
Zhen Tian et al.
Frontiers in Pharmacology 2023
Бриостатины представляют собой группу макролид-лактонов морского организма Bugulaneritina, которые были впервые выделены и охарактеризованы группой по разработке противораковых лекарств. На сегодняшний день известно более двадцати природных бриостатинов (бриостатины 1–21),причем наиболее изучаемым является бриостатин-1.Бриостатин-1 обладает чрезвычайно разнообразной биологической активностью и продемонстрировал свою многообещающую эффективность в различных доклинических и клинических исследованиях рака, диабета, инсульта, рассеянного склероза и некоторых других заболеваний. Из всего семейства бриостатинов бриостатин-1является наиболее мощным активатором протеинкиназы C. Бриостатин-1 изучался в 42 клинических исследованиях, преимущественно при различных видах рака, как самостоятельно, так и в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. Мощная и продолжительная активация протеинкиназы C бриостатином-1 приводит к предотвращению агрегации бета-амилоида. Влияние бриостатина-1 на образование и клиренс бета-амилоида позволяет предположить, что это может представлять собой важный, новый и специфичный метод лечения болезни Альцгеймера. Благодаря многообещающим результатам испытаний на животных моделях бриостатин-1 был допущен до клинических испытаний по лечению болезни Альцгеймера. Клинические испытания на фазе 2 на 9 пациентах с болезнью Альцгеймера показали, что доза бриостатина-1 25 мкг/м2 хорошо переносилась и оказала положительное влияние на когнитивные способности в течение первых нескольких часов после приема препарата. Как у животных, так и у людей лечение бриостатином-1 привело к увеличению уровня протеинкиназы C на начальном этапе лечения, что указывает на правильность выбранной терапии. Еще одно клиническое исследование было проведено на 150 пациентах с поздними стадиями болезни Альцгеймера на фазе 2. Испытуемым давали 20 мкг или 40 мкг бриостатина-1 или плацебо (внутривенно в общей сложности 7 доз) в течение 12 недель. В обзоре делается вывод о перспективности бриостатина-1 для терапии болезни Альцгеймера и необходимости дальнейшего расширения его клинических исследований.
9. Лекарственная терапия деменции с тельцами Леви в клинических исследованиях: систематический обзор до 2022 г.
Dementia with Lewy Bodies Drug Therapies in Clinical Trials: Systematic Review up to 2022
Carla Abdelnour et al.
Neurology and Therapy 2023, 12(3), 727-749
Деменция с тельцами Леви – это заболевание, клинически определяющееся синдромом паркинсонизма и возникновением прогрессирующего когнитивного расстройства уже в течение первого года болезни. В обзоре проанализированы 40 клинических исследований препаратов для лечения деменции с тельцами Леви, зарегистрированных по состоянию на 27 сентября 2022 г. В них участвовали 14 “перепрофилированных” агентов для симптоматического лечения: теразозин, нилотиниб, бозутиниб, донепезил, галантамин, мемантин, амброксол, армодафинил, ондансетрон, рамелтеон, пимавансерин, зонисамид, феруловая кислота и средство традиционной японской медицины «кампо»,называемое йокукансан. На фазе 1 зарегистрированы 2 клинических исследования, в которых участвовали 55 пациентов с легкой и умеренной стадией деменции, продолжительность которых были 15 и 52 недели соответственно. В них использовались 2 “перепрофилированных” препарата: теразозин (блокатор а-1-адренергических рецепторов) иамброксол (увеличивает лизосомальную фракцию и ферментативную активность глюкоцереброзидазы).На фазе 2 зарегистрированы 31 клиническое исследование, в которых участвовали 1897 пациентов со средней продолжительностью лечения 18 недель (диапазон 4–92 недели).В них использовались 8 “перепрофилированных” препаратов: CT1812 (модулятор сигма-2-рецепторов), водобатиниб (ингибитор тирозинкиназы), нилотиниб (ингибитор тирозинкиназы), фосгониметон (активирует передачу сигналов посредством роста гепатоцитов), амброксол (увеличивает лизосомальную фракцию и ферментативную активность глюкоцереброзидазы), NYX-458 (модулятор NMDA рецепторов), ондансетрон (селективный антагонист 5-НТ3-рецепторов серотонина) и CST-103 (агонист b-2-адренорецепторов). На фазе 3 зарегистрированы 7 клинических исследований, в которых участвовали 970 пациентов со средней продолжительностью лечения 27 недель (диапазон 4–52 недели).В них использовались 2 “перепрофилированных”препарата: галантамин (селективный обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы) и йокукансан (средство традиционной японской медицины «кампо»). В обзоре приведены подробные данные проведенных клинических испытаний.
10. Функция, механизмы и клиническое применение метформина: потенциальный препарат, неограниченные возможности
The function, mechanisms, and clinical applications of metformin: potential drug, unlimited potentials
Jianhong Liu et al.
Archives of Pharmacal Research 2023, 46, 389–407
В обзоре изложены следующие особенности применения препарата: история разработки метформина, его доклиническая эффективность, прогресс клинического использования, а также перспективы его применения. Метформин – пероральное сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов. Этот препарат применяется при лечении сахарного диабета 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением и при этом сохранённой нормальной функцией почек. Метформин применяется в клинической практике уже более 60 лет. Впервые он был использован в клиническом лечении диабета в1957 году. Метформин как препарат для снижения уровня сахара в крови может снижать выработку гликогена в печени без увеличения уровня инсулина в организме, тормозит всасывание глюкозы в кишечном тракте и увеличивает захват и утилизацию глюкозы в периферических тканях, тем самым увеличивая чувствительность к инсулину. В обзоре дан подробный анализ клинического использования метформина при лечении диабета. Клинические исследования по применению метформина в терапии нейродегенеративных заболеваний немногочисленны и противоречивы. Имеются данные, что долгосрочное применение высоких доз метформина у пациентов с диабетом может снизить риск развития болезни Альцгеймера у пожилых людей. По сравнению с производными сульфонилмочевины, также используемых для лечения диабета, метформин может значительно снизить риск деменции только среди пациентов с диабетом 2-го типа в возрасте около 75 лет. В обзоре сделаны выводы, что необходимо выявить подгруппы людей, которым может помочь применение метформина в профилактике когнитивных нарушений.